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第一篇 疫苗研制基础与应用3

第一章 疫苗概述3

第一节 疫苗的发展3

第二节 疫苗的种类7

一、灭活疫苗7

二、减毒活疫苗8

三、蛋白疫苗9

四、细菌多糖与多糖-蛋白结合疫苗10

五、基因工程疫苗11

六、遗传重配疫苗12

第三节 疫苗的应用13

第二章 疫苗免疫学基础16

第一节 疫苗的免疫学发展史16

一、抗感染免疫学时期16

二、现代免疫学时期18

第二节 固有免疫细胞20

一、吞噬细胞20

二、树突状细胞24

三、自然杀伤细胞26

第三节 适应性免疫细胞30

一、T淋巴细胞30

二、B淋巴细胞35

第四节 免疫系统的生理功能——免疫应答36

一、免疫应答概念36

二、免疫应答过程37

三、抗原呈递细胞38

四、抗原呈递细胞对抗原的加工与呈递39

第五节 B细胞介导的体液免疫42

一、抗体产生的一般规律42

二、抗体产生的细胞学基础43

三、免疫细胞在抗体生成中的作用44

四、抗体形成过程中免疫细胞间的相互作用45

五、体液免疫应答效应49

第六节 T细胞介导的细胞免疫52

一、CD4+T细胞介导的细胞免疫52

二、CD8+T（Tc）细胞介导的细胞免疫56

第三章 疫苗制备关键技术59

第一节 细菌培养及规模化培养技术60

一、培养基与培养条件60

二、细菌的培养方式64

三、培养物纯化技术和浓缩技术64

第二节 工程酵母菌规模化培养技术66

一、酵母工程菌对细胞发酵密度的影响67

二、培养基种类与配方对细胞发酵密度的影响68

三、发酵罐系统设计、结构与性能对细胞发酵密度的影响68

四、发酵工艺对细胞发酵密度的影响69

五、发酵过程各项重要工艺参数或变量的控制对细胞发酵密度的影响69

六、部分酵母工程菌细胞高密度发酵进展简介69

第三节 细胞及其培养技术70

一、细胞类型及来源70

二、细胞培养基76

三、细胞培养方式79

四、细胞污染和处理81

第四节 规模化细胞和病毒培养技术81

一、细胞规模培养的基础和要求82

二、细胞培养生物反应器及其载体82

三、细胞工厂89

第五节 制造疫苗抗原的其他技术90

一、工程细胞系技术91

二、化学合成91

第六节 规模化提取与纯化抗原技术92

一、破碎细胞93

二、离心和超速离心94

三、液相层析96

四、过滤技术102

五、其他纯化技术103

第七节 后加工技术105

一、疫苗配制工艺106

二、冻干技术106

第八节 疫苗研究技术108

一、高通量筛选抗原技术108

二、抗原构建技术110

三、病原体基因减毒技术与疫苗载体111

四、病原体空壳化技术及其他112

五、树状突细胞疫苗113

第九节 展望113

一、有希望成为新型疫苗细胞基质的细胞系113

二、在细胞培养方面需要考虑和解决的问题113

三、二倍体细胞的规模化培养技术进展114

四、酵母工程菌表达疫苗抗原的制备技术114

五、纯化技术114

第四章 疫苗佐剂118

第一节 疫苗佐剂的概念及其发展历史118

一、疫苗佐剂发展的第一阶段118

二、疫苗佐剂发展的第二阶段119

三、疫苗佐剂发展的第三阶段119

四、疫苗佐剂发展的第四阶段120

第二节 疫苗佐剂在疫苗中的作用121

一、研制新疫苗121

二、改善现有疫苗的免疫效果122

三、提高疫苗产能和产量123

四、降低疫苗价格123

第三节 疫苗佐剂的免疫学作用机制和分类123

一、抗原特异性免疫应答123

二、疫苗佐剂的免疫学作用机制和分类125

第四节 批准使用的人用疫苗佐剂126

一、铝佐剂126

二、水包油乳剂127

三、AS04和RC-529128

四、流感病毒virosome129

第五节 正在临床研究的人用疫苗佐剂130

一、CpG-ODN130

二、AS01和AS02131

三、其他疫苗佐剂132

第六节 疫苗佐剂的研究过程和需要注意的问题132

一、实验室研究133

二、中试研究134

三、临床研究135

四、上市后评价136

第七节 疫苗佐剂研究中的挑战136

一、如何根据疾病保护性免疫应答的实际需要来设计和筛选疫苗佐剂136

二、如何对疫苗佐剂进行有效的安全性和有效性评价137

第五章 疫苗的质量控制139

第一节 疫苗质量控制的发展及法规建设139

一、疫苗质量控制的发展历程139

二、疫苗质量控制技术的发展促进了质量标准的提高141

第二节 疫苗质量控制的国家管理142

一、国家法律与法规体系142

二、国家监管部门的职能143

三、疫苗质量责任及疫苗质量控制144

第三节 疫苗质量标准144

一、原材料和辅料的质量控制144

二、生产工艺的控制147

三、疫苗的质量标准148

第四节 检测实验室的质量管理体系和质量控制149

一、检测实验室的质量管理体系149

二、检测方法的建立149

三、检测实验室的质量控制150

第五节 生物制品标准物质151

一、生物标准物质的定义、分类151

二、生物标准物质的管理152

第六节 疫苗批签发154

一、实施疫苗批签发的必要性和目的155

二、我国的疫苗批签发体系155

三、批制检记录摘要的审查156

四、国家质控实验室检测157

五、疫苗批签发的作用159

第六章 疫苗临床研究161

第一节 疫苗临床试验和质量保证162

一、临床试验的伦理学要求162

二、临床试验的质量控制163

第二节 预防用疫苗临床试验的设计165

一、临床方案设计的总体考虑165

二、有效性评价167

三、安全性评价170

第三节 各类预防性疫苗临床试验设计的考虑173

一、预防用重组病毒蛋白疫苗和新佐剂疫苗173

二、预防用灭活疫苗175

三、预防用联合疫苗178

四、预防用结合疫苗180

五、预防用减毒活疫苗180

六、治疗性疫苗181

第七章 疫苗的效果和Ⅳ期临床研究184

第一节 两类不同的疾病184

第二节 疫苗保护效果185

一、天花被消灭185

二、消除本土脊髓灰质炎185

三、麻疹得到控制186

四、乙型病毒性肝炎187

五、流行脑脊髓膜炎周期流行高峰被削平188

六、白喉、百日咳188

七、流行性乙型脑炎189

八、新研发的疫苗189

第三节 疫苗临床研究概述190

第四节 疫苗Ⅳ期临床研究190

一、Ⅳ期临床研究目的190

二、Ⅳ期临床研究设计191

三、Ⅳ期临床研究前瞻性定群研究方法192

四、Ⅳ期临床试验前瞻性定群试验结果分析193

五、Ⅳ期临床研究病例对照研究方法201

第五节 Ⅳ期临床研究中血清流行病学应用205

一、Ⅳ期临床研究中血清流行病学的应用205

二、样本数量的估计205

三、血清学检测方法的质量控制205

第八章 细菌类灭活疫苗207

第一节 伤寒疫苗207

一、疫苗发展史207

二、生产用菌种的来源及选择208

三、疫苗生产工艺及特点208

四、质量控制208

五、注射用伤寒灭活疫苗免疫效果209

六、疫苗的优缺点及进展210

第二节 钩端螺旋体疫苗210

一、疫苗发展史210

二、菌种来源及选择211

三、疫苗生产工艺及其特点的简述212

四、疫苗的质量控制214

五、疫苗免疫接种观察214

六、我国钩体疫苗的生产特点及进展214

七、新型疫苗研究现状及进展215

第三节 全细胞百日咳疫苗215

一、全细胞百日咳疫苗的发展史215

二、疫苗菌种来源及选择216

三、疫苗生产工艺及其特点的简述216

四、全细胞百日咳疫苗的质量控制217

五、疫苗免疫接种观察217

六、疫苗的优缺点及进展218

第四节 细菌灭活疫苗的优缺点及展望219

一、组分疫苗219

二、口服疫苗219

三、减毒活疫苗219

四、其他219

第九章 细菌类减毒活疫苗222

第一节 卡介苗224

一、结核病的现状224

二、卡介苗的简史224

三、BCG生产与检定226

四、卡介苗的使用227

五、问题与展望228

第二节 口服伤寒活疫苗228

一、伤寒与免疫预防228

二、伤寒活疫苗菌种229

三、疫苗生产229

四、疫苗使用230

五、问题与展望231

第三节 口服痢疾活疫苗232

一、痢疾与免疫预防232

二、活疫苗生产和检定233

三、活疫苗使用235

四、疫苗效果现场评估235

五、展望236

第四节 鼠疫活疫苗237

一、鼠疫与免疫预防237

二、鼠疫减毒活疫苗237

三、活疫苗生产238

四、疫苗使用和免疫效果238

五、问题与展望239

第五节 人用布氏菌活疫苗240

一、布鲁菌病现状240

二、疫苗的发展241

三、现用布氏活疫苗241

四、活疫苗使用242

五、问题与展望242

第六节 人用炭疽活疫苗243

一、炭疽现状243

二、减毒株的建立244

三、疫苗生产244

四、疫苗使用245

五、问题与展望245

第十章 病毒类灭活疫苗250

第一节 工艺流程和技术250

一、动物器官来源灭活疫苗251

二、禽胚培养来源灭活疫苗251

三、组织培养来源灭活疫苗251

四、后加工技术253

第二节 毒种筛选要求253

一、灭活疫苗的病毒种子的免疫原性和复制能力253

二、遗传学稳定性255

三、无致瘤性质257

第三节 灭活剂和灭活条件及其原理257

一、化学物质257

二、物理条件259

三、多因素混合和配合条件260

四、确定灭活病毒的效果260

第四节 培养物的后加工工艺与添加物260

一、浓缩260

二、纯化261

三、冷冻干燥261

四、加入添加物261

第五节 疫苗的检定与合格标准263

一、疫苗的效果判定与疫苗检定方法的选取263

二、质量标准263

三、产品检定264

第六节 灭活疫苗品种264

一、狂犬病疫苗264

二、灭活脊髓灰质炎疫苗267

三、甲型肝炎疫苗270

四、乙型流行性脑炎疫苗273

五、流感疫苗276

六、流行性出血热疫苗278

七、森林脑炎疫苗281

第七节 研究和展望284

一、病毒非结构蛋白在疫苗中的作用284

二、疫苗激发的免疫促进和免疫病理284

三、疫苗接种后相关问题284

四、鼻黏膜免疫接种疫苗的争论284

五、灭活性病毒疫苗的新产品研制285

第十一章 病毒类减毒活疫苗287

第一节 减毒活疫苗发展史287

第二节 病毒减毒方法及验证290

一、低温筛选法290

二、空斑挑选法291

三、遗传重配法291

四、我国自主研制成功的减毒活疫苗292

第三节 病毒类活疫苗的制备298

第四节 减毒活疫苗的质量控制299

一、疫苗生产用基质检查299

二、毒种检定300

三、成品检定301

第十二章 细菌多糖疫苗与多糖蛋白结合疫苗305

第一节 细菌荚膜、荚膜多糖纯化工艺和多糖疫苗的制造305

一、荚膜305

二、荚膜多糖的纯化工艺306

三、多糖疫苗的质量控制308

四、多糖疫苗的免疫应答308

第二节 细菌多糖疫苗309

一、脑膜炎球菌多糖疫苗309

二、肺炎链球菌多糖疫苗315

三、伤寒Vi多糖疫苗322

第三节 多糖-蛋白质结合疫苗325

一、多糖-蛋白质结合疫苗免疫应答325

二、多糖-蛋白质结合疫苗研究的基本内容326

三、b型流感嗜血杆菌结合疫苗327

四、流脑多糖-蛋白质结合疫苗332

五、伤寒Vi多糖结合疫苗334

六、其他细菌多糖蛋白质结合疫苗334

第十三章 蛋白质疫苗340

第一节 蛋白质疫苗的发展340

第二节 无细胞百日咳疫苗341

一、无细胞百日咳疫苗的发展简史341

二、菌种来源及选择341

三、无细胞百日咳疫苗的制备工艺342

四、无细胞百日咳疫苗的质量控制342

五、无细胞百日咳疫苗的应用效果344

六、无细胞百日咳疫苗的展望348

第三节 流行性感冒病毒亚单位疫苗349

一、流行性感冒病毒亚单位疫苗发展简史349

二、毒种的来源和选择351

三、流感病毒亚单位疫苗的制备352

四、流感病毒亚单位疫苗的质控352

五、流感亚单位疫苗的应用及效果353

第四节 白喉类毒素疫苗354

一、白喉疫苗发展简史354

二、白喉类毒素疫苗的制造355

三、白喉类毒素疫苗的使用效果356

四、白喉类毒素疫苗的展望357

第五节 炭疽疫苗357

一、炭疽疫苗发展简史和应用现状357

二、炭疽疫苗的展望358

第十四章 联合疫苗362

第一节 联合疫苗的发展简史362

第二节 联合疫苗的制造及使用364

一、联合疫苗的制造364

二、联合疫苗的质量控制365

三、联合疫苗诱导的免疫应答365

四、联合疫苗的免疫程序366

第三节 传统的联合疫苗366

一、百日咳菌苗、白喉、破伤风类毒素联合疫苗367

二、麻疹-腮腺炎-风疹三联活疫苗369

第四节 发展中的联合疫苗372

一、以DTP为基础的联合疫苗373

二、以乙型肝炎疫苗为基础的联合疫苗382

三、以Men为基础的联合疫苗384

四、以麻疹、腮腺炎、风疹为基础的联合疫苗387

五、联合疫苗的展望387

第二篇 新疫苗研制及其进展395

第十五章 基因工程疫苗395

第一节 基因工程病毒疫苗的分类及特点396

一、基因工程亚单位疫苗396

二、基因缺失活疫苗400

三、载体疫苗403

四、核酸疫苗407

五、蛋白工程疫苗409

六、遗传重配疫苗409

第二节 基因工程疫苗的开发现状411

一、需要使用基因工程技术研制的新型疫苗412

二、值得使用基因工程技术进行改造的传统疫苗412

三、重要基因工程疫苗研究进展413

第三节 我国基因工程疫苗的研发战略417

一、明确基因工程疫苗在疫苗研究开发中的地位和任务417

二、目标的选择要以社会和市场需求为导向418

三、加强新型疫苗的基础研究418

四、探索疫苗研制的新理论和新策略420

第十六章 治疗性疫苗426

第一节 治疗性疫苗的种类427

第二节 调控固有免疫应答的治疗制剂427

一、寡核苷酸类428

二、细胞因子428

三、糖类429

四、化学药物429

五、氢氧化铝等盐类430

第三节 持续性病毒感染的治疗性疫苗430

一、乙型肝炎的治疗性疫苗430

二、丙型肝炎的治疗性疫苗433

三、人乳头状瘤病毒治疗性疫苗436

四、艾滋病的治疗性疫苗439

第四节 结核病的治疗性疫苗441

一、结核治疗性疫苗的基础知识442

二、结核治疗性疫苗的研发442

第五节 慢性细菌感染的治疗性疫苗444

一、幽门螺杆菌治疗性疫苗444

二、布鲁菌病的治疗性疫苗445

三、麻风病的治疗性疫苗445

四、金黄色葡萄球菌治疗性疫苗445

五、牙病和牙周病的治疗性疫苗446

第六节 肿瘤的治疗性疫苗446

一、肿瘤疫苗抗原的选择446

二、佐剂的选择447

三、肿瘤的治疗性疫苗的类型448

第十七章 反向疫苗学452

第一节 反向疫苗学是疫苗学发展的新飞跃452

第二节 反向疫苗学研制新疫苗的基本途径和方法454

一、计算机生物信息学分析预测疫苗候选抗原455

二、蛋白质组学技术筛选疫苗候选抗原459

三、病原微生物毒力因子疫苗候选抗原的筛选与鉴定459

四、候选抗原的高通量表达与纯化460

五、候选抗原免疫学和免疫保护性指标的检测460

第三节 反向疫苗学在疫苗研制开发中的应用461

一、细菌疫苗461

二、病毒疫苗470

三、寄生虫疫苗470

四、衣原体疫苗472

第十八章 幽门螺杆菌疫苗477

第一节 幽门螺杆菌的基础和临床477

一、幽门螺杆菌的生物学特性477

二、幽门螺杆菌的抗原结构479

三、幽门螺杆菌的致病物质、致病机制和免疫机制479

四、幽门螺杆菌的流行病学482

五、幽门螺杆菌感染的临床诊断482

第二节 幽门螺杆菌疫苗的研究484

一、疫苗对预防和控制幽门螺杆菌感染及其引起的相关疾病的意义484

二、幽门螺杆菌疫苗研究概述484

三、国外幽门螺杆菌疫苗研究485

四、国内幽门螺杆菌疫苗研究486

第三节 口服重组幽门螺杆菌疫苗487

一、口服重组幽门螺杆菌疫苗的成分、性状、接种对象等487

二、口服重组幽门螺杆菌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验有效性487

三、口服幽门螺杆菌疫苗接种的安全性488

四、口服重组幽门螺杆菌疫苗的检定和质量控制488

第十九章 肺炎链球菌结合疫苗492

第一节 肺炎链球菌流行菌型及结合疫苗配方组成492

第二节 肺炎链球菌结合疫苗的原料多糖493

一、肺炎链球菌荚膜多糖的纯度494

二、肺炎链球菌荚膜多糖的结构特征分析494

第三节 肺炎链球菌结合疫苗的载体蛋白495

一、载体蛋白质的选择495

二、载体蛋白质原液的质量控制496

第四节 肺炎链球菌结合疫苗的制备496

一、活化多糖的制备496

二、单价多糖蛋白结合物原液的制备497

三、单价原液的质量控制方法和标准498

四、多价疫苗的配制499

第五节 肺炎链球菌结合疫苗的临床研究499

一、WHO关于肺炎链球菌结合疫苗临床评价的指导意见499

二、肺炎链球菌结合疫苗临床研究评价指标500

三、肺炎链球菌结合疫苗临床研究设计原则500

四、肺炎链球菌结合疫苗的临床研究501

第二十章 结核病疫苗506

第一节 卡介苗的有效性研究507

第二节 新型结核病疫苗研制进展508

一、重组BCG疫苗509

二、重组蛋白亚单位疫苗511

三、病毒载体疫苗513

第三节 研发结核病新疫苗的困难518

第二十一章 戊型肝炎病毒疫苗521

第一节 戊型肝炎病毒的病原学521

第二节 戊型肝炎的流行病学、临床表现522

一、戊型肝炎的流行病学522

二、戊型肝炎的临床表现及致病机制523

第三节 戊型肝炎的实验室诊断524

一、戊型肝炎的免疫电镜（IEM）诊断和免疫荧光镜检（IFM）诊断524

二、戊型肝炎的分子生物学诊断525

三、戊型肝炎的免疫学诊断526

四、戊型肝炎诊断试剂的发展528

第四节 戊型肝炎疫苗的研发528

一、重组戊型肝炎疫苗的早期探索529

二、基于大肠杆菌表达系统的重组戊型肝炎疫苗529

第五节 戊型肝炎疫苗的质量控制533

一、原液蛋白浓度检测534

二、原液蛋白分子量535

三、原液蛋白纯度分析536

四、抗原颗粒性分析537

五、抗原免疫反应性分析538

六、免疫血清抗体分析539

第六节 戊型肝炎疫苗的动物安全性及免疫原性评估540

一、动物安全性评估540

二、免疫原性评估540

第七节 戊型肝炎疫苗的临床试验542

一、葛兰素史克公司的戊型肝炎疫苗542

二、厦门大学的戊型肝炎疫苗543

第二十二章 人免疫缺陷病毒疫苗548

第一节 HIV疫苗的研发简史548

一、HIV疫苗研究的难点与面临的挑战548

二、HIV疫苗的发展简史549

第二节 HIV疫苗的研发技术和免疫策略550

一、HIV疫苗主要技术路线和种类550

二、HIV疫苗的免疫策略558

三、HIV疫苗的临床试验559

第三节 HIV疫苗研究的既往经验教训及未来发展趋势561

一、HIV疫苗研究的经验教训561

二、HIV疫苗研究的发展趋势561

第四节 我国HIV疫苗研发的应对策略565

一、国际HIV疫苗研究合作的大趋势565

二、我国在HIV疫苗领域面临的机遇与挑战566

第二十三章 Sabin-脊髓灰质炎病毒灭活疫苗572

第一节 脊髓灰质炎病毒的病原学及其所导致的临床疾病表现572

第二节 脊髓灰质炎疫苗的使用历史及其疾病的控制574

一、脊髓灰质炎疫苗的历史——从灭活疫苗到减毒活疫苗574

二、脊髓灰质炎在全球使用OPV后的流行病学状况575

第三节 脊髓灰质炎后时代的病毒生物学特征576

一、OPV疫苗病毒在人群中的生物学特性576

二、OPV在后脊髓灰质炎时代所带来的公共卫生问题577

第四节 脊灰灭活疫苗Sabin-IPV的研究进展578

一、Sabin-IPV在后脊髓灰质炎时代所具有的意义578

二、Sabin-IPV疫苗的生产和质量控制579

三、Sabin-IPV在人体临床试验的有效性及安全性分析583

四、Sabin-IPV的应用策略584

第二十四章 流感病毒疫苗589

第一节 流感病毒与流感589

一、流感病毒的生物学特征589

二、流感的流行病学590

三、临床表现与发病机制591

四、实验室诊断591

第二节 传统流感疫苗的应用与新型流感疫苗的挑战592

第三节 流感病毒减毒活疫苗593

一、传统冷适应性流感减毒活疫苗593

二、基于反向遗传学技术的流感减毒活疫苗的研制595

第四节 基于细胞培养的流感疫苗596

一、细胞基质596

二、疫苗生产工艺研究597

三、临床研究进展598

第五节 流感基因工程疫苗599

一、重组亚单位疫苗599

二、病毒样颗粒疫苗600

三、重组载体疫苗602

第六节 流感通用疫苗604

一、基于基质蛋白-2（M2）的流感通用疫苗605

二、基于核蛋白（NP）的通用流感疫苗606

三、基于HA保守区域的流感通用疫苗606

四、基于多种蛋白（或表位）联合的通用流感疫苗607

五、基于传统流感疫苗的通用流感疫苗608

第七节 流感核酸疫苗608

一、基于流感病毒不同靶抗原的DNA疫苗研究608

二、流感DNA疫苗分子佐剂与免疫策略设计609

第八节 流感疫苗新型佐剂611

一、油乳剂611

二、脂质体类佐剂612

三、皂苷类佐剂613

四、微生物来源的佐剂613

五、其他佐剂614

第二十五章 人乳头瘤病毒疫苗617

第一节 人乳头瘤病毒的病原学与流行病学617

一、病原学617

二、流行病学619

第二节 人乳头瘤病毒的致病机制、诊断和治疗620

一、HPV的致病性和临床表现620

二、发病机制621

三、实验室诊断与治疗621

四、HPV相关疾病的治疗622

第三节 治疗性人乳头瘤病毒疫苗622

第四节 预防性人乳头瘤病毒疫苗623

一、研究现状624

二、已被批准使用的HPV疫苗625

三、疫苗的研究思路625

四、研究方法626

第五节 人乳头瘤病毒疫苗的展望632

第二十六章 轮状病毒疫苗635

第一节 轮状病毒微生物学635

一、病毒结构635

二、病毒分类638

三、病毒复制638

四、病毒理化特性639

第二节 流行病学639

一、易感人群639

二、地区与季节分布640

三、经济、卫生条件的影响640

四、传染源和传播途径640

五、流行型别641

六、疾病负担641

第三节 临床表现642

第四节 轮状病毒感染的实验室诊断642

一、轮状病毒抗原检测642

二、病毒基因检测642

三、电镜检查643

第五节 发病机制及病理学643

一、感染643

二、组织病理644

三、腹泻机制644

四、恢复644

第六节 疫苗发展历史645

一、轮状病毒疫苗发展策略645

二、轮状病毒疫苗发展历史645

第七节 疫苗的研究开发及毒种的选择646

一、动物轮状病毒株单价口服活疫苗646

二、人-动物轮状病毒基因重配株多价活疫苗649

三、口服人轮状病毒株活疫苗653

四、非复制性轮状病毒疫苗656

第八节 存在的问题和疫苗研究方向657

一、存在的问题657

二、疫苗研究方向658

第二十七章 肠道病毒71型疫苗660

第一节 EV71的流行病学660

一、EV71的分子流行病学660

二、EV71的血清流行病学662

第二节 EV71的临床表现及实验室诊断663

一、临床表现663

二、实验室诊断663

第三节 EV71疫苗的研发及进展664

一、EV71疫苗研发的必要性及可行性664

二、EV71疫苗研发的难点665

三、EV71疫苗的研究进展666

第四节 EV71疫苗的质量控制666

一、毒株筛选的标准化667

二、疫苗株交叉保护能力研究667

三、疫苗中和抗体和抗原标准品的研制668

第五节 EV71灭活疫苗（Vero细胞）668

一、Vero细胞668

二、疫苗毒种669

三、疫苗的制备及检定671

四、动物实验安全性673

五、疫苗免疫原性675

六、疫苗保护效果675

七、疫苗的临床研究设计676

第六节 EV71灭活疫苗（人二倍体细胞）677

一、EV71的细胞嗜性及其生物学意义677

二、疫苗的制备677

三、疫苗的质量控制678

四、疫苗的免疫学效果研究681

五、EV71灭活病毒疫苗安全性评价分析682

第七节 展望683

第二十八章 登革热疫苗687

第一节 病原的特点687

一、病毒的形态与结构687

二、病毒的生物学性质687

三、病毒的变异688

四、基因组RNA的结构688

第二节 流行病学特点689

第三节 临床表现和病理主要特点689

一、免疫病理689

二、病理学689

三、登革出血热和登革休克综合征发病机制690

第四节 疫苗研发的历史和现状691

一、疫苗发展简史691

二、现已进行临床试验的候选疫苗692

第五节 登革疫苗生产用病毒种子批和生产用细胞的考虑要点696

一、生产用毒种的特性及质控要点696

二、疫苗生产用细胞的质量控制699

第六节 疫苗生产过程的质量控制701

一、细胞培养的质量控制701

二、单价疫苗病毒原液的制备702

三、单价病毒收获液的检定702

四、储存702

五、4价减毒疫苗半成品考虑要点702

六、成品的关键质量点控制703

第七节 新型疫苗研发进展703

一、新型减毒活疫苗703

二、DNA疫苗705

三、复制子疫苗706

四、重组基因工程表达抗原疫苗707

五、载体活疫苗708

六、病毒样颗粒疫苗708