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第一章 药品质量风险管理概论1

第一节 质量风险与药品质量风险1

一、质量风险与药品质量风险的定义1

二、药品整个生命周期的质量风险1

第二节 风险管理2

一、风险管理的概念及与安全管理的区别2

二、风险管理的基本内容或基础范畴3

三、风险管理的基本程序7

四、风险管理的作用及意义8

五、风险管理技术概要9

第三节 药品质量风险管理19

一、药品质量风险管理是制药企业质量体系的组成部分19

二、药品质量风险管理适用于产品整个生命周期20

三、药品生产过程风险管理24

四、制药企业风险管理的特点27

第四节 建立药品质量风险管理体系的必要性28

一、以保证人们用药的安全有效及维护员工健康为主要目的28

二、以保护人类生存的环境为重要目标28

三、建立质量风险管理体系是企业质量管理的新理念29

四、药品GMP法规的强制性促使制药企业尽快建立质量风险管理体系30

第五节 有关质量风险管理的术语及定义30

一、WHO - GMP第五章“制药业的危害及风险分析”收载的术语及定义30

二、ICH - Q9及欧盟药品GMP附录20“质量风险管理”收载的术语及定义32

第六节 质量风险管理在质量体系中的地位及外部联系34

一、质量风险管理是制药企业质量体系不可分割的组成部分34

二、质量风险管理与GMP在质量管理过程中是持续并行的关系35

三、WHO - GMP第五章“2和其他指南／计划的联系”中的表述35

四、GMP和质量风险管理与四大管理体系的关系36

第七节WHO-GMP推荐的风险管理工具37

一、HACCP在食品行业中的应用38

二、HACCP在制药行业中应用的必要性38

第二章 药品质量风险管理的原则40

第一节 药品质量风险评估的目标40

一、安全风险评估的基础是相关的安全科学知识41

二、药品质量风险评估的基础是有关的药学知识43

三、药品质量风险评估应与最终保护患者的目标相关联44

第二节 风险的级别及企业定位44

一、风险的分级及其方法44

二、质量风险管理过程的投入水准、形式和文件应与风险的级别相适应45

三、药品生产企业应强化药品质量风险管理工作49

第三节HACCP的7项原则50

一、进行危害分析50

二、确定关键控制点51

三、制订控制标准和关键限值53

四、建立关键控制点的监控系统54

五、建立纠偏措施55

六、建立确认HACCP体系有效运行的验证程序55

七、建立有效记录 HACCP体系的文件系统56

第三章 质量风险管理的基本程序57

第一节 质量风险管理基本程序的模式57

一、欧盟药品GMP的质量风险管理模式57

二、质量风险管理体系运行模式的理论基础58

第二节 质量风险管理的职责60

一、决策人的管理职责60

二、质量风险管理小组的构成及职责61

三、将质量风险管理纳入到QC小组活动范围61

第三节 启动质量风险管理程序62

一、质量风险管理是一个系统过程62

二、启动和计划质量风险管理程序的步骤62

第四节 风险评估63

一、风险评估的内涵及步骤63

二、危险源辨识和风险识别63

三、危险性分析的概念、步骤及举例74

四、常用危险性分析方法概要87

五、基于对有关物理、化学和生物危害的分析及ADR分析的药品质量风险分析98

六、对产品质量缺陷严重性分级的分析99

七、安全风险评价100

八、常用风险分析评价方法的特点与比较105

第五节 风险控制107

一、风险控制的目的与重点108

二、风险降低的重点108

三、减少风险的成本-效益分析108

四、药品质量风险接受的准则109

五、风险接受的ALARP原则110

第六节 风险沟通112

一、风险沟通在质量风险管理程序中的重要作用112

二、内部沟通113

三、外部沟通113

第七节 风险审核114

一、建立质量风险审核的机制114

二、质量风险审核的特性115

三、质量风险审核时周期116

第四章 风险管理方法学及其工具117

第一节 风险管理方法学概论117

一、风险管理方法学的学科地位117

二、质量风险管理方法学的学科地位117

三、风险管理方法学工具在药品生产质量管理中的运用117

第二节 风险管理方法学的基础理论118

一、事故致因理论及模型简介118

二、药品质量风险管理理论的药学理论123

第三节 基本的简化风险管理法123

一、流程图123

二、安全检查表125

三、绘制工艺图126

四、因果分析图128

第四节 失效模式与效应分析130

一、FMEA的概念130

二、FMEA在制药企业可能的应用领域132

三、FMEA实施的步骤及特点132

四、设计FMEA举例133

第五节 失效模式、效应与危害性分析136

一、FMECA的国际标准依据136

二、FMECA在制药企业可能应用的领域136

三、FMECA的实施步骤及举例136

四、确定严重度、频度、探测度的准则138

第六节 故障树分析139

一、故障树分析方法概述139

二、FTA在制药企业可能的应用领域140

三、FTA名词术语和符号140

四、构建故障树的原则143

五、故障树的结构144

六、实施故障树分析的步骤144

七、构建故障树举例146

第七节 危害的操作性分析147

一、HAZOP概述147

二、HAZOP在制药企业可能的应用领域147

三、HAZOP分析的方法和步骤148

四、常用HAZOP分析术语及工艺参数150

五、HAZOP分析方法举例154

第八节 初级危害分析156

一、PHA的特点及目标156

二、PHA在制药企业可能的应用领域157

三、实施PHA的步骤157

四、PHA分析中基本危害的确定158

五、PHA应用举例159

第九节 危害分析和关键控制点分析160

一、WHO - GMP中的表述160

二、ICH - Q9及欧盟药品GMP中的表述160

第十节 风险的排序和过筛161

一、风险的排序和过筛的概念及举例161

二、风险的排序和过筛在制药企业可能的应用领域162

三、定量评价方法的类型简介162

第十一节 支持性统计学工具163

一、统计技术概述164

二、统计技术在质量管理体系中的应用及其作用167

三、统计过程控制及有关控制图168

四、试验设计及其应用172

五、过程能力分析及其应用173

六、其他的支持性统计学工具175

第五章HACCP系统的应用及培训176

第一节HACCP系统的应用176

一、HACCP与质量管理体系兼容有共同基础176

二、HACCP是GMP的一部分177

三、HACCP应用准则177

第二节HACCP的全员培训181

一、国际标准对HACCP培训的规定181

二、HACCP培训是质量风险管理体系的重要内容182

三、HACCP培训计划的制定182

第六章 建立HACCP计划的主要任务183

第一节 组建HACCP小组184

一、HACCP小组组建中的领导作用184

二、企业各部门在建立HACCP体系中的职责184

三、HACCP小组成立和运行的任务185

第二节 描述产品及工艺186

一、与注册审批资料有关的产品及其销售的描述187

二、评审小组应考虑的几个问题187

第三节 确定预期用途188

一、药品有严格的适应证与消费人群要求188

二、注重与产品使用相关的安全问题188

第四节 绘制流程图188

一、绘制流程图的作用及绘制者189

二、绘制流程图的过程及格式189

第五节 现场确认流程图189

一、确认流程图准确性的程序和职责189

二、流程图的评估190

三、流程图的文件化程序及年审190

第六节 制订基础计划191

一、建立“产品安全屋”的框架或基础191

二、有效的HACCP体系需要基础计划做支柱191

第七章HACCP原则的应用194

第一节 原则1——进行危害分析194

一、危害分析的目的196

二、危害的类型196

三、进行危害分析197

四、危害分析的文件及后续工作200

第二节 原则2——确定关键控制点200

一、关键控制点与控制点的区别201

二、关键控制点的一般来源201

三、如何确定关键控制点203

四、关键控制点的文件化206

第三节 原则3——建立关键限值206

一、什么是关键限值207

二、建立关键限值的科学依据207

三、建立更加严格的操作限值208

第四节 原则4——建立监控程序209

一、什么是关键控制点监控209

二、监控程序的实例及其作用210

三、监控是一个收集数据的过程211

四、人工记录数据和全自动监控记录数据212

五、持续监控与非持续监控212

六、确定监控点213

七、确认收集数据人员的资格213

第五节 原则5——建立纠偏措施213

一、什么是纠偏措施或纠偏行动214

二、纠偏措施的目的及步骤214

三、如何书写纠偏措施计划215

第六节 原则6——建立验证程序216

一、验证程序的目标217

二、验证的组成要素或类型217

第七节 原则7——建立文件和记录保存程序220

一、记录保持的重要性221

二、HACCP体系和记录的类型222

第八章HACCP计划部分主要工艺危害示例224

第一节 爆炸与火灾224

一、化学合成制药中防爆、防火技术224

二、危险化学品安全管理及评价技术229

第二节 员工安全234

一、职业健康安全管理体系235

二、安全生产保障五要素236

第三节 外部环境237

一、清洁生产的必要性238

二、为何实施环境管理体系240

第九章 制药业常见失败／故障243

第一节 部件故障243

一、制药机械设备的分类243

二、制药设备的设计、选型和生产均应满足GMP的要求244

三、部件故障的预防措施244

第二节 偏离正常运行状态247

一、重视药品生产过程中的偏差存在248

二、实施偏差分析的过程249

三、实施GMP生产过程监控的作用251

第三节 人员和组织方面的差错252

一、强化全员培训，全面提高员工素质252

二、硬件在避免人员和组织方面差错的作用252

三、软件在避免人员和组织方面差错的作用253

第十章 质量风险管理的潜在应用254

第一节 综合质量管理中应用质量风险管理254

一、企业文件系统的应用254

二、在培训和教育方面的应用255

三、在质量缺陷管理中的应用255

四、在审计／现场检查中的应用256

五、在定期的回顾审核中的应用256

六、在变更管理／变更控制中的应用256

七、在持续改进中的应用257

第二节 监管操作中应用质量风险管理258

一、ICH-Q9附录Ⅱ.2“现场检查和评估活动”中的表述258

二、借鉴国际先进的监管技术及经验258

第三节 药品研发中应用质量风险管理259

一、ICH-Q9附录Ⅱ.3“药品研发中应用质量风险管理”中的表述260

二、提高药品研发中抵御风险的能力260

第四节 厂房、设备和公共设施中应用质量风险管理260

一、设施／设备的设计260

二、厂房的清洁、消毒261

三、厂房／设备／设施的确认261

四、设备的清洁和环境的控制261

五、校准／预防性维护262

六、计算机系统和计算机控制的设备262

第五节 物料管理中应用质量风险管理262

一、评估供应商和委托生产商262

二、起始原料263

三、物料的使用263

四、仓储、物流和发运条件263

第六节 生产中应用质量风险管理263

一、验证264

二、在线取样和测试264

三、生产计划264

第七节 实验室控制和稳定性研究中应用质量风险管理264

一、超标（OOS）结果264

二、复检期／有效期265

第八节 将质量风险管理应用于包装和标签265

一、包装的设计265

二、容器密闭系统的选择265

三、标签控制265

参考文献266

后记269