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第一篇 生物药剂学3

第一章 概述3

一、生物药剂学及其研究内容3

二、生物药剂学的研究简况4

三、生物药剂学的试验设计5

第二章 药物吸收7

第一节 消化道吸收7

一、胃肠道上皮细胞的构造与功能7

二、药物的转运机理8

三、药物在胃肠道的吸收10

四、影响药物吸收的因素10

第二节 注射部位的药物吸收14

一、注射部位与吸收途径14

二、影响注射给药吸收的因素15

第三节 口腔和鼻腔及肺部用药物的吸收17

一、口腔用药物的吸收17

二、鼻腔用药物的吸收19

三、药物在肺部的吸收21

第四节 直肠与阴道用药物的吸收23

一、直肠用药物的吸收23

二、阴道用药物的吸收25

第五节 其他部位用药物的吸收27

一、药物的经皮肤吸收27

二、眼部用药物的吸收30

第三章 药物分布34

第一节 组织分布34

一、组织分布的过程34

二、影响药物组织分布的主要因素35

第二节 淋巴系统转运37

一、淋巴系统的构造37

二、药物从血液向淋巴系统的转运37

三、药物从组织间隙向淋巴系统的转运38

四、药物从消化道向淋巴系统的转运38

第三节 脑内转运38

第四节 胎内转运39

第四章 药物代谢42

第一节 药物代谢与药理效应42

第二节 代谢过程和途径43

一、Ⅰ相代谢43

二、Ⅱ相代谢45

一、代谢反应的部位47

第三节 代谢反应的部位与药物代谢酶47

二、药物代谢酶48

第四节 影响药物代谢的因素54

一、种属差异54

二、性别差异55

三、年龄差异55

四、个体差异55

五、疾病对药物代谢的影响55

六、食物因素55

七、给药途径56

八、合并用药56

第五章 药物排泄57

第一节 肾排泄57

一、肾的结构与基本功能57

二、药物的肾排泄机理58

三、肾疾病时药物的肾排泄59

第二节 胆汁排泄60

一、胆汁的形成和排泄60

二、药物的胆汁排泄60

四、药物的肾毒性60

三、影响胆汁排泄的因素61

四、肠肝循环62

第三节 其他排泄途径62

一、药物从乳汁排泄62

二、药物从唾液排泄63

三、药物经呼吸或出汗排泄63

一、药物相互作用的概念64

二、药物相互作用的研究范围64

第一节 概述64

第六章 药物相互作用64

三、重要的药物相互作用与不良反应65

第二节 药物相互作用与药物动力学66

一、相互作用对药物吸收的影响67

二、相互作用对药物分布的影响68

三、相互作用对药物代谢的影响70

四、相互作用对药物肾排泄的影响78

第三节 药物相互作用与药效动力学79

一、相加和协同性药物相互作用79

二、拮抗性药物相互作用80

三、改变药物输送机制的相互作用80

四、受体部位竞争性相互作用81

五、由体液和电解质紊乱引起的相互作用81

六、药物相互作用的注意事项81

一、药物动力学的定义与发展过程85

第二篇 药物动力学85

第一章 药物动力学概述85

二、药物动力学研究内容86

三、血药浓度－时间曲线87

四、血药浓度与药理效应87

五、药物动力学模型88

第二章 单室模型90

第一静脉注射，血药浓度90

一、模型的建立，血药浓度与时间的关系90

二、药物动力学参数的计算91

第二消除速度常数、半衰期和表观分布容积93

一、消除速度常数93

二、半衰期94

三、表观分布容积96

一、静脉注射，尿排泄数据97

第三静脉注射，尿排泄数据和清除率97

二、清除率98

第四血浆代谢物浓度103

一、血中代谢物浓度与时间的关系103

二、当kM＞k的情况104

三、当k＞kM的情况104

第五静脉输液105

一、模型的建立，血药浓度与时间的关系105

二、稳态血药浓度106

三、达稳分数要求的时间106

四、终止输液后求消除速度常数与表观分布容积107

五、未达稳态前停止输液107

六、快速静脉注射同时静脉输液108

一、血药浓度109

第六单室模型，血管外给药109

二、尿药浓度数据119

第三章 多室模型，模型的确定124

第一节 双室模型，静脉注射125

一、静脉注射，血药浓度125

二、尿药浓度数据128

第二节 双室模型，静脉输液129

一、模型的建立，血药浓度与时间的关系129

二、滴注期间血药浓度－时间过程130

三、静脉滴注停止后的血药浓度－时间过程131

第三节 双室模型，血管外给药（一级吸收）132

一、模型的建立，血药浓度与时间的关系132

二、药物动力学参数的计算133

三、Loo-Riegelman法测定吸收百分数及吸收速度常数136

第四节 三室模型，静脉注射139

一、模型的建立，血药浓度与时间的关系139

二、药物动力学参数的计算139

第五节 模型确定141

一、图解判断141

二、用离差平方和判断141

三、用r2进行判断（r2为确定系数）141

四、AIC判断法142

五、F检验142

第四章 多剂量给药（多次给药）144

第一节 单室模型，多剂量给药144

一、多剂量函数144

二、多剂量给药血药浓度与时间的关系145

三、稳态血药浓度146

四、平均稳态血药浓度147

五、用叠加原理预估多剂量给药后的血药浓度149

第二节间歇静脉输液150

一、输液和停止输液过程中的血药浓度150

二、稳态时输液与停止输液过程中的血药浓度152

三、稳态时峰浓度与谷浓度152

四、τ、T和k0的计算153

第三节 多次给药体内药量的蓄积、达稳分数所需时间、负荷剂量与维持剂量、血药浓度波动程度153

一、多次给药体内药量的蓄积153

二、达稳（坪）分数所需的时间155

三、负荷剂量与维持剂量155

四、多次给药血药浓度的波动程度156

第四节 双室模型，多剂量给药（多次给药）157

一、血药浓度与时间的关系157

二、负荷剂量158

第五章 表观分布容积160

第一节 概述160

第二节 表观分布容积、药物结合与真实容积之间的关系161

一、药物表观分布容积、药物结合与真实容积之间关系的推导161

二、药物表观分布容积、药物结合与真实容积之间关系的意义…………………………（162）第三节 表观分布容积的估算164

一、外推法估算表观分布容积164

二、用面积法估算表观分布容积164

三、用恒速静脉输注估算表观分布容积165

四、稳态的表观分布容积的估算166

五、中心室表观分布容积的估算167

第四节 各种表观分布容积之间的关系167

一、Vβ、Vc和Vp的关系167

二、Vss、Vβ与V的关系168

一、器官清除率171

第一节 器官清除率与总清除率171

第六章 清除率171

二、总清除率172

第二节 肾清除率173

一、肾清除率的计算173

二、影响肾清除率的因素174

第三节 肝清除率176

一、肝清除率176

二、肝清除率与血中药物的结合178

三、游离药物浓度与药物的结合率179

四、T1/2、Cl′1和药物结合率之间的关系180

五、首过效应180

第四节 其他器官的清除率183

一、肠壁清除率183

二、肺清除率184

一、代谢物清除率的求算186

第五节 代谢物的清除率186

二、fB对fm的影响187

第七章 非线性药物动力学190

第一节 非线性药物动力学的特点与米氏方程190

一、概述190

二、非线性药物动力学的特点191

三、非线性药物动力学方程（米氏方程）192

第二节 半衰期、AUC与剂量的关系194

一、半衰期与剂量的关系194

二、AUC与剂量的关系195

第三节 血药浓度与时间的关系，清除率，生物利用度195

一、血药浓度与时间的关系195

二、清除率196

一、用Lineweaver-Burk方程计算197

三、具有非线性动力学药物的生物利用度197

第四节 非线性药物动力学参数（km与Vm）的计算197

二、用Hanes-Woolf方程计算km和Vm198

三、用Woolf-Augustinsson-Hofstee方程计算km和Vm199

第五节 非线性药物的给药方案，病人km与Vm的测定200

一、非线性药物的给药方案200

二、病人km与Vm的测定200

第六节 药物蛋白结合的非线性药物动力学202

第八章 药物动力学的生理模型204

第一节 概述204

第二节 生理模型的建立205

一、生理模型的分类205

二、房室的选择206

三、简单的生理模型206

四、较完整的生理药物动力学模型209

五、生理房室模型210

六、膜限速型生理模型211

七、非线性过程的处理212

第三节 实验安排和结果处理212

一、实验过程212

二、参数取得213

三、运算方法214

第九章 统计矩原理，统计矩在药物剂型研究中的应用216

第一节 零阶矩、一阶矩与二阶矩216

一、零阶矩216

二、一阶矩217

三、二阶矩217

四、平均驻留时间的原理218

一、半衰期219

第二节 半衰期、清除率和稳态分布容积219

二、清除率220

三、稳态分布容积220

第三节 生物利用度与吸收动力学221

一、生物利用度、平均稳态血药浓度221

二、达稳时间的预测221

三、吸收动力学221

第四节 统计矩原理在药物剂型研究中的应用222

一、MRT、F与Fr的计算222

二、平均吸收时间的计算223

三、平均溶出时间与平均崩解时间的计算223

五、在缺乏静注数据时统计矩参数的计算224

四、结果224

第十章 药物动力学－药效动力学的统一模型227

第一节 血药浓度与药理效应的关系227

一、梯度效应228

二、全或无效应228

三、单剂量效应229

第二节 梯度效应中血药浓度与药效强度的关系229

一、血药浓度与药效强度密切对应229

二、药理效应滞后于血药浓度230

三、血药浓度滞后于药理效应231

第三节 药效动力学模型231

一、线性模型232

二、对数模型232

第四节 PK-PD统一模型233

一、药效强度与药物浓度关系密切233

四、Hill's方程233

三、米氏方程233

二、药理效应滞后于血药浓度234

三、建立PK-PD统一模型需注意的问题236

第十一章 群体药物动力学238

第一节 概述238

一、研究群体药物动力学的目的238

二、群体药物动力学的特点239

第二节 群体药物动力学原理239

一、普通药物动力学中常用拟合方法的原理240

二、影响观测结果的误差因素240

三、群体药物动力学的研究方法243

第三节 群体药物动力学的模型化过程248

一、结构模型的建立248

二、结构模型的选择250

三、群体模型的建立和优化254

四、最终模型的校验255

第四节 群体药物动力学的应用256

一、NONMEM简介256

二、群体药物动力学应用实例260

第十二章 药物动力学研究的部分新进展272

第一节 临床研究计划仿真272

一、模型验证与比较272

二、辅助实验设计273

三、药物动力学实验计划仿真软件简介273

第二节 体外体内相关关系275

一、IVIVC的分类275

二、IVIVC的模型化277

三、IVIVC分析的评估281

一、ADAPTⅡ282

四、小结282

第三节 国外药物动力学研究中的主要流行软件282

二、Kinetica283

三、PKBUGS284

四、P3M284

五、SAAMⅡ284

六、Pharsight Trial SimulatorTM285

七、WinNonLin(R)285

八、WinNonMix(R)286

九、WinSAAM286

第十三章 生物样品分析方法在药物动力学研究中的应用288

第一节 生物样品分析的要求与方法288

一、生物样品分析方法的要求288

二、生物样品分析方法289

一、血药浓度分析方法的建立290

第二节 高效液相色谱法在丝裂霉素C葡聚糖微球药物动力学研究中的应用290

二、丝裂霉素C葡聚糖微球（MMC-DMS）动物体内动力学研究292

第三节 气相色谱法（GC法）在5－单硝酸异山梨酯片药物动力学研究中的应用297

一、5－单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）血药浓度测定297

二、人体药物动力学研究300

第四节 原子吸收光谱法在顺铂聚乳酸微球药物动力学研究中的应用301

一、血浆和肝组织中顺铂浓度的测定301

二、样品的测定302

三、顺铂聚乳酸微球药物动力学研究302

第五节 高效液相色谱荧光检测法在阿霉素微球药物动力学研究中的应用304

一、HPLC荧光检测法的建立304

二、动物实验305

三、实验结果306

一、材料308

四、讨论308

第六节 微生物检定法在平阳霉素油包明胶微球乳剂（S/O）药物动力学研究中的应用308

二、方法和结果309

三、讨论311

第十四章 药物动力学在新药研究中的应用313

第一节 生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用313

一、生物利用度313

二、生物等效性314

三、评价（测定）生物利用度的方法315

四、生物样品分析方法的建立和验证315

五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生物利用度研究的设计…………………………（316）六、多剂量（多次）给药，生物等效性与生物利用度研究设计319

七、生物等效性判断标准320

八、异常值的考虑320

九、药物动力学数据统计分析320

十、影响生物利用度的因素327

第二节 生物等效性试验实例328

一、《美国药典》关于卡托普利片生物等效性研究的设计328

二、5－单硝酸异山梨酯片生物等效性研究331

第三节 新药临床前动物药物代谢动力学研究336

一、研究目的336

二、生物样品的测定336

三、试验材料与方法336

四、试验部分337

五、数据分析338

六、结果与评价338

七、注意事项338

八、蒿苯酯在大鼠体内的药物代谢动力学研究339

一、概述342

二、具体要求342

第四节 化学药品人体临床药代动力学研究342

第十五章 药物动力学在缓释、控释制剂研究与开发中的应用348

第一节 概述348

一、缓释、控释制剂的定义348

二、缓释、控释制剂的特点349

三、缓释、控释制剂的类型349

第二节 缓释、控释制剂的设计349

一、药物的选择349

二、设计要求350

三、剂量设计351

四、缓释制剂的药物动力学模拟设计353

第三节 体外释放度试验356

一、释放度试验方法与转速的选择356

二、释放介质的选择357

四、释放度标准的建立358

三、药物释放曲线358

五、释放度试验实例359

六、药物释放机制362

七、拟合药物释放曲线365

第四节 缓释、控释制剂临床前动物药物动力学研究366

一、单剂量研究366

二、多剂量（多次给药）研究366

第五节 缓释、控释制剂人体生物利用度与生物等效性研究367

一、单次给药禁食双周期交叉生物等效性研究367

二、多次给药禁食条件下稳态双周期交叉生物等效性研究367

三、生物等效性评价368

四、单次给药三向交叉禁食／非禁食生物等效性研究368

五、体外试验与体内试验相关关系369

一、萘普生缓释片人体生物等效性研究371

第六节 生物等效性研究实例371

二、5－单硝酸异山梨酯缓释片人体生物等效性研究383

三、碳酸锂控释片多剂量研究389

四、统计矩方法在缓释、控释制剂中的应用389

五、缓释、控释制剂的半衰期390

六、缓释、控释制剂的临床试验392

第七节 脉冲式释药系统（迟释制剂）392

一、脉冲式释药系统研究的目的与意义392

二、爆破型脉冲释药系统的原理393

三、爆破型盐酸地尔硫？脉冲控释片的处方与工艺研究393

四、爆破型盐酸地尔硫？脉冲控释片体外体内研究394

一、概述400

二、药物的体内输送过程及控制方法400

第一节 药物给药系统的研究与开发400

第十六章 药物动力学在特殊剂型研究与开发中的应用400

三、药物给药系统开发的方法402

第二节 脂质体404

一、概述404

二、分析方法的选择与要求405

三、脂质体的药物动力学与生物利用度研究的内容407

四、脂质体的药物动力学与生物等效性研究408

五、阿霉素脂质体的药动学和治疗效果411

第三节 微球和纳米粒412

一、微球和纳米粒的药物动力学与生物利用度研究412

二、顺铂乙基纤维素微球在狗颌面部动脉栓塞的药物动力学研究413

三、兔体内环孢素A纳米粒胶体注射剂与其商品注射剂的药物动力学比较415

第四节 蛋白质多肽类药物制剂415

一、概述415

二、蛋白质多肽类药物动力学研究416

三、蛋白质多肽类药物动力学研究的特点与方法417

四、蛋白质多肽类药物动力学研究的实验设计420

五、胰岛素口腔喷雾制剂在大鼠及家兔体内的药效学和药动学研究421

第五节 中药制剂423

一、中药制剂药物动力学研究的目的423

二、中药制剂药物动力学研究的方法424

三、中药药物动力学研究面临的问题和对策426

四、复方丹参滴丸中丹参素的药物动力学研究428

第十七章 药物动力学在临床中的应用431

第一节 治疗药物监测431

一、TDM的适用范围431

二、分析方法的建立432

三、TDM在临床诊断中的应用432

五、TDM与有效安全用药433

四、TDM在给药方案中的应用433

六、TDM与中毒和急救434

七、药物动力学评价434

第二节 给药方案设计与个体化给药435

一、给药方案的个体化435

二、根据群体平均动力学参数设计给药方案435

三、婴儿与老人的给药方案439

第三节 肾功能衰竭时剂量的调整440

一、根据消除速度常数与清除率调节剂量440

二、Ritschel一点法及重复一点法446

三、实例分析——庆大霉素给药方案447

第十八章 计算机在药物动力学中的应用451

第一节 计算生物利用度与生物等效性分析程序451

一、使用范围与评价方法451

二、程序使用说明（3P97）452

三、实例分析454

第二节 3P87程序461

一、3P87程序应用范围461

二、3P87的调用461

三、主菜单内容461

四、建立输入文件461

五、药代动力学参数计算462

六、输出功能选择463

第三篇 生物药剂学与药物动力学实验与题解467

第一章 生物药剂学与药物动力学实验467

实验一 对乙酰氨基酚片生物利用度和药物动力学参数的测定（血药浓度法）467

实验二 对乙酰氨基酚片生物利用度和药物动力学参数的测定（尿药浓度法）472

实验三 对乙酰氨基酚缓释片的制备与释放度的测定474

实验四 对乙酰氨基酚缓释片的体内外相关实验475

实验五 氨茶碱血药浓度测定与药物动力学的研究476

实验六 在体小肠吸收实验477

第二章 生物药剂学与药物动力学题解481

一、填空题481

二、是非题485

三、选择题487

四、计算题489

附 录506

一、数学符号注释506

二、拉普拉斯变换510

三、线性乳突模型解法512

四、非线性回归法514

五、治疗浓度与毒性浓度515

六、一些药物的动力学参数517

七、一些药物的血药浓度与治疗作用的关系525

索引528