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Ⅰ 基因的结构和功能实体及基因组3

1基因、基因组与基因疾病3

1.1遗传、基因和环境影响3

1.1.1遗传规律的发现3

1.1.2什么是基因3

1.1.3基因与环境互作5

1.2 DNA修复现象的发现6

1.2.1紫外线和离子辐射对基因的损伤和修复机制的发现7

1.2.2同源重组和DNA损伤7

1.2.3碱基错配对修复现象的发现8

1.3遗传物质的稳定性问题8

1.3.1一个被忽略了的问题9

1.3.2 DNA损伤的结构基础10

1.4表观遗传学与人类复杂性疾病11

1.5基因稳定和人类疾病的研究现状13

1.6后基因组时代的疾病观13

1.6.1基因医学已经进入系统生物学的时代13

1.6.2疾病基因组学、药物基因组学和环境基因学14

1.6.3基因组医学的发展16

1.6.4基因医学时代的人类健康实践17

1.6.5再生医学18

参考文献18

2基因的结构实体21

2.1核酸分子21

2.1.1核酸的化学组成和分子结构21

2.1.2寡核苷酸（oligonucleotide）22

2.2 DNA的结构生物学22

2.2.1氢键平面和氢键二面角23

2.2.2 DNA双链结构的多态性23

2.2.3 DNA双螺旋中的大沟和小沟25

2.2.4 DNA双螺旋的左手构象形式25

2.2.5 CpG岛的表位遗传学作用和TG·CA二核苷酸重复序列27

2.2.6 DNA的二级结构具有多样性特点28

2.2.7作为遗传信息载体的核酸28

2.2.8核酸的变性和复性29

2.2.9沃森-克里克碱基对和胡格斯汀碱基对33

2.2.10双链DNA可以含有微结构35

2.3 DNA拓扑学问题36

2.3.1闭环超螺旋DNA的拓扑学描述36

2.3.2A型、B型和Z型DNA的拓扑学参数38

2.3.3催化条件下的DNA拓扑结构39

2.3.4活体内DNA分子可以形成多种多样的拓扑学结构40

2.4基因与染色体组的组织41

2.4.1基因和染色体41

2.4.2染色体的化学组成42

2.5核小体的代谢46

2.5.1核小体的从头组装是一个受到调节控制的过程47

2.5.2 DNA复制过程中的核小体组装47

2.5.3核小体形式对DNA超螺旋的影响50

2.5.4核小体的组装与染色体修复51

2.6染色体在细胞周期内的代谢51

2.6.1染色体的包装52

2.6.2染色体结构维护蛋白53

2.6.3染色体的三级包装的可能分子机制54

2.7染色质的构象状态55

2.7.1常染色质和异染色质55

2.7.2异染色质组装的分子机制57

2.7.3异染色质DNA序列特点58

2.7.4异染色质状态的转变59

2.8染色质构象状态与真核生物基因的组织59

2.8.1基因在染色质上的组织59

2.8.2染色质的重要部位60

参考文献66

3基因的功能实体71

3.1基因的功能概论71

3.1.1基因与遗传信息71

3.1.2 DNA负载的遗传信息和表观遗传信息71

3.1.3表观遗传及表观遗传参与者72

3.2基于顺反因子的基因功能实体72

3.2.1基因的标志——顺式作用元件72

3.2.2真核生物基因编码区的保守元件75

3.2.3顺式调控元件之间的相互作用76

3.3存在于基因线性序列中的遗传信息76

3.4基因元件改变与人类疾病77

3.5遗传信息的传递和调节控制78

3.5.1基因转录的调控模式78

3.5.2诸多分子反应过程的偶联79

3.5.3参与基因转录调控的蛋白质79

3.5.4非编码RNA分子的调控作用80

3.6表观遗传学信息——基因的二维功能实体82

3.6.1核小体作为遗传信息代谢的功能平台82

3.6.2核小体中组蛋白的修饰与基因转录87

3.7基因在细胞核内的地域分布100

3.7.1细胞核组织与基因表达调控——遗传信息的三维组织100

3.7.2基因的三维解读100

3.7.3异染色质与基因的长程相互作用102

参考文献102

4基因组的组织结构105

4.1基因组概论——基因的大本营105

4.1.1基因组的结构和功能105

4.1.2真核生物基因组中的重复序列106

4.1.3基因的拷贝数之间的区别113

4.2重要细胞器内的DNA115

4.2.1线粒体DNA的结构和功能116

4.2.2与mtDNA有关的疾病117

4.3其他模型生物基因组的结构和功能117

4.3.1小鼠基因组117

4.3.2酵母基因组120

4.3.3细菌基因组的结构特征121

参考文献123

Ⅱ 基因的自身维护127

5 DNA及表观遗传标志的复制127

5.1 DNA复制的研究127

5.1.1 DNA作为遗传信息载体127

5.1.2 DNA复制的分子机制127

5.1.3参与DNA复制的有关组分133

5.1.4 DNA复制的过程151

5.1.5 DNA复制忠实性的维护156

5.1.6活体细胞中DNA合成的组织157

5.2 DNA复制过程中的拓扑学问题158

5.2.1连接体和去连接体158

5.2.2 DNA分子之间形成的连接体159

5.2.3 DNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase）159

5.3特殊形式的DNA合成161

5.3.1诱导型稳定DNA复制和DNA重组依赖的DNA复制162

5.3.2组成型稳定DNA复制164

5.3.3 DNA的跨损伤复制165

5.4 DNA复制的多种形式167

5.4.1滚环复制167

5.4.2D环复制168

5.4.3蛋白质作为DNA复制过程中的引物169

5.5表观遗传学标志的传递170

参考文献171

6 DNA的损伤和修复176

6.1 DNA损伤176

6.1.1 DNA损伤的原因176

6.1.2 DNA损伤的类型176

6.1.3 DNA损伤的生物学效应184

6.2 DNA损伤的修复187

6.2.1 DNA修复机制总论187

6.2.2 DNA损伤的逆转188

6.2.3 DNA单链断裂修复189

6.2.4切除修复190

6.2.5重组修复210

6.2.6 DNA修复途径之间的协同作用问题211

6.2.7 DNA复制和DNA修复的协调212

6.2.8 SOS应答213

6.2.9 DNA修复过程与染色体结构变化215

6.2.10 DNA损伤与DNA突变关系的认识220

6.2.11 DNA复制、损伤感知、修复和细胞周期的协调控制221

参考文献221

7环境和基因互作227

7.1环境和基因互作概论227

7.2环境和基因互作的生物学效应228

7.2.1环境-基因作用与基因突变229

7.2.2环境对基因转录的影响230

7.2.3环境因子影响基因的表观遗传学行为231

7.2.4生物对环境逆境的全局应答231

7.3不健康的环境因素232

7.3.1工作环境中具有基因毒性的物质233

7.3.2环境有害因素的致癌作用233

7.4基因突变和肿瘤发生的相关性241

7.5活性氧自由基241

7.5.1抗氧化剂和肿瘤242

7.5.2一些可增高活性氧水平的药物具有致癌性243

7.6生活环境和生活方式与人类健康243

7.6.1癌症遗传病和不合理饮食之间的关系244

7.6.2植物中的化学成分与细胞凋亡的调节246

7.6.3维生素247

参考文献247

8基因重组与重排252

8.1同源重组252

8.1.1同源重组概论252

8.1.2同源重组的一般模式和参与同源重组的蛋白质组分254

8.1.3同源重组的功用268

8.1.4 DNA双链断裂的同源重组修复策略272

8.1.5同源重组与DNA复制的偶联273

8.1.6参与同源重组过程的蛋白质也参与其他DNA损伤修复和细胞周期控制过程274

8.1.7同源重组研究动向274

8.2转位重组275

8.2.1转位重组和转位因子275

8.2.2转位作用的分子机制278

8.2.3转位作用的某些遗传效应281

8.2.4转位作用的调节控制284

8.3非常规重组284

8.3.1非同源DNA末端连接285

8.3.2 DNA重复序列介导的滑脱DNA合成290

8.4位点特异性重组291

参考文献291

9细胞周期控制及细胞死亡控制295

9.1细胞周期及其调节控制295

9.1.1细胞周期概论295

9.1.2细胞周期各期的实验确认296

9.1.3细胞周期的划分和染色体代谢296

9.1.4细胞周期的调节控制297

9.2细胞周期中的关卡307

9.2.1细胞周期关卡307

9.2.2细胞周期关卡信号捕获、传导、效应子途径313

9.2.3正常生理条件下的细胞周期控制举例318

9.3细胞凋亡319

9.3.1细胞凋亡概论319

9.3.2细胞凋亡和细胞坏死321

9.3.3细胞凋亡与细胞自噬322

9.3.4 DNA损伤修复和细胞凋亡324

9.4细胞周期控制与DNA修复328

9.4.1 DNA损伤修复的细胞周期控制328

9.4.2细胞周期过程中的DNA复制和组蛋白合成的协调控制328

9.4.3 DNA损伤修复过程中的细胞周期控制328

参考文献337

Ⅲ 基因性疾病及基因治疗345

10肿瘤、癌症的发生345

10.1肿瘤和癌症345

10.1.1肿瘤和癌症概论345

10.1.2肿瘤细胞中染色体畸变和基因突变347

10.1.3基因水平上的改变353

10.1.4肿瘤和畸形染色体的相关性问题353

10.1.5表观遗传控制和肿瘤354

10.1.6非编码小分子RNA与肿瘤355

10.1.7细胞周期与肿瘤和癌症355

10.2癌基因和抗癌基因356

10.2.1与肿瘤发生有关的基因356

10.2.2癌基因358

10.2.3癌基因个案介绍359

10.2.4抗癌基因371

10.2.5抗癌基因个案介绍373

10.2.6 miRNA与肿瘤的发生377

10.2.7细胞转化机制概论379

参考文献380

11遗传稳定性与人类疾病384

11.1核小体的组装和脆性染色体综合征385

11.1.1染色体的脆性位点385

11.1.2脆性X染色体综合征386

11.2核小体的修饰和基因表达与人类疾病388

11.2.1 Rett综合征388

11.2.2免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部发育畸形综合征389

11.2.3混合型急性白血病389

11.2.4染色质的结构、化学修饰、基因转录与人类疾病391

11.2.5 SWI/SNF在肿瘤生长中的作用392

11.3与DNA复制组分缺陷有关的人类疾病——Williams-Beuren综合征（WBS）392

11.4与DNA损伤修复有关的人类疾病393

11.4.1 DNA的损伤、修复与人类遗传病和肿瘤393

11.5基因重组和遗传病及肿瘤的关系396

11.5.1人类染色体非整倍体遗传病与细胞分裂和同源重组396

11.5.2同源重组和染色体不稳定综合征399

11.6与细胞凋亡有关的基因突变和人类疾病408

11.6.1 Canale-Smith综合征409

11.6.2细胞毒效应分子基因突变及有关的人类疾病410

11.6.3细胞内细胞凋亡诱导子基因突变及其相关人类疾病410

11.6.4细胞凋亡抑制蛋白基因突变及人类疾病411

11.6.5细胞凋亡抑制蛋白411

11.7与三核苷酸扩增有关的人类神经和肌肉系统疾病412

参考文献415

12基因诊断与基因治疗420

12.1分子疾病及其类型420

12.2分子诊断421

12.2.1植入前遗传诊断421

12.2.2出生前诊断422

12.2.3新生儿筛查423

12.2.4遗传性疾病突变的DNA分子检测423

12.2.5基因表达功能检测431

12.2.6分子诊断技术的发展方向431

12.3分子诊断技术的应用432

12.3.1肿瘤诊断432

12.3.2一些典型遗传病的分子诊断433

12.3.3感染性疾病的分子检测433

12.3.4法医学鉴定435

12.4当前国际上开展的分子诊断现状435

12.5基因治疗436

12.5.1基因治疗概论436

12.5.2基因治疗策略和方法437

12.5.3基因治疗实例443

12.5.4基因治疗的发展447

参考文献448