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1．食品和药品管理：新药申请注册批准前检查的演变1

历史回顾：过去、现在和未来1

FDA期望的演变介绍6

21世纪药品cGMP：一个基于风险的方法7

药品检查员和产品专家在注册批准前检查中的作用8

药品检查员8

产品专家8

制造的科学9

药品注册批准前检查CPGM7346.832的更新：第Ⅱ部分——执行10

对新药申请中化学、生产和控制信息的质量评估系统11

关键途径倡议13

临床研究用新药——在Ⅰ期临床符合GMP的方法13

质量源于设计14

设计空间15

过程分析技术16

质量综述18

研发质量系统19

化学、生产和控制及稳定性指南的撤销20

小结21

参考文献22

2．FDA基于风险的检查方法25

概述25

药品研发的最新趋势导致FDA对药品生产监管法规的变更25

FDA采用风险管理模式改变检查方法28

FDA采用风险管理手段控制药品质量32

FDA的21世纪GMP倡议32

FDA的药品GMP质量系统方法35

FDA基于风险的检查方法37

注册批准前检查程序37

药品审评研究中心基于风险的检查计划38

生物制品审评研究中心基于风险的检查计划39

医疗器械和放射康复中心基于风险的检查计划40

FDA基于风险的方法遇到的问题40

FDA最近的执法趋势41

争议的解决42

过程分析技术43

比较方案43

电子记录和签名（21 CFR第11部分）44

临床试验的计算机化系统45

无菌生产指南45

工艺验证批45

治疗用生物制品从CBER转至CDER46

Ⅰ期临床药品豁免某些cGMP要求47

药品检查机构47

FDA的国际合作48

总结和结论48

参考文献50

3．制药科学家在产品研发和注册批准前检查准备中的关键作用55

概述55

从前期开发到Ⅰ期临床研究的制剂研发56

发现的先导化合物56

药品的安全制剂57

多晶形和水合物的形成57

首次人用处方的研发58

处方稳定性59

总结59

早期药物研发阶段体内、外研究的相关性60

传统的口服给药61

处方研究61

生产工艺62

湿法制粒工艺63

控释药物输送65

新型药物输送系统67

非经肠道用药品研发的挑战68

液体非经肠道用药品的开发68

改善非经肠道用药品关键的质量及临床给药特性69

根源分析70

包装科学在产品开发过程中的作用70

保护产品71

在研发早期过程分析技术的应用72

结论73

致谢73

参考文献73

4．产品研发过程中的培训要求：顺利通过注册批准前检查的关键75

培训要求的基础75

确立总体的培训策略76

培训策略中的培训要求77

资质认定77

按职责确定培训课程77

培训开发和成效评估78

资质合格和资质再确认79

补救措施79

取消资质和资质再确认计划80

职责能力定向培训法80

药品开发阶段的培训要求82

总结84

致谢85

参考文献85

补充文献86

5．基于系统的注册批准前检查87

概述87

eCTD及其对数据查阅的影响87

基于系统的检查88

申请过程与检查过程的连接89

生物批次的生产90

原料药的生产90

辅料的生产90

原料（cGMP管理）90

原料（检验、分析方法和质量标准）91

组分和制剂的处方91

容器／密封系统91

贴签与包装控制91

标签与包装材料91

分析方法验证的实验室依据92

产品（cGMP控制）以及包装和贴签（cGMP控制）92

产品检验、分析方法和质量标准92

厂房、人员和设备的确认92

辅助设施93

附加连接93

顺利通过检查的策略93

内审计划93

外审计划或供货商确认94

相关领域专家94

综述的作用94

从数据争议至对数据的讨论95

牢记申请人比审评员更了解研发方案95

保持准确和标有时间的纪要95

结论95

6．cGMP风险评估和管理策略：注册批准前检查的指导原则96

概述96

制订检查前风险管理策略97

理解FDA对风险评估和管理的最新指导思想98

Ⅲ期临床阶段的风险评估和管理技巧99

产品上市后的风险管理指南100

风险图：一个有效地进行风险评估和管理的方法100

查明风险：绩效评估和需求分析104

关键达标／符合性和质量体系的评估105

可能的达标／符合性分级系统107

临床试验各阶段的风险管理110

与临床试验活动相关的达标／符合性因素111

委托研究机构111

临床试验活动中的质量保证和监督115

研究人员不达标115

临床试验期间的风险管理：变更控制系统116

临床试验用品生产中的风险管理116

在检查过程中的风险评估和管理技术118

检查后的风险控制和危机预防策略120

风险管理：高级经理层和质量管理的作用122

理解纠正措施计划和GEM计划的差别122

批准后风险的评估和管理系统123

投诉处理系统123

前瞻性的质量保证方针对风险评估和管理策略的影响124

QC实验室的风险管理124

通过供应商资质确认和原料控制管理风险126

生产偏差趋势以及纠正和预防措施128

超标结果和异常趋势130

稳定性数据和趋势130

质量控制方面：原料、中间产品（在制品、待包装品）和成品131

供应商资质确认程序131

质量标准和设备性能的“漂移”132

内审发现132

灭菌失败和趋势（复检率）133

环境监测数据133

水的测试数据133

退货133

标签数额平衡、结果和趋势133

正式的清场操作、结果和趋势133

相关质量标志的关联134

产品质量年度回顾审核及其收益134

风险管理和人员组成134

7．药品研发和生产过程中“质量源于设计”的理念135

概述135

为什么美国药品如此安全135

继续执行现行程序会带来什么样的问题136

一些个人的观察136

差异的测量：六西格玛137

FDA倡议137

处方／工艺设计问题139

信息交流和设计140

ICH倡议140

过程分析技术142

建模以支持设计流程142

当前状态与质量源于设计所需状态的对比144

期望状态下的开发144

早期开发：处方前工作／材料科学时间段145

中期到后期的研发：处方及工艺研发阶段154

生产：放大和生产周期171

结论174

致谢176

参考文献176

8．药品研发过程中的设备清洁及其对注册批准前检查的重要性178

概述178

背景181

清洁策略：清洁确认与清洁验证182

详细的清洁步骤184

批准的清洁剂184

设备清洁的可接受标准184

目检185

直接表面取样185

设备清洁相关的分析策略／分析方法学186

设备储存区域187

人员培训187

早期处方研究探索中的设备清洁策略187

临床试验后期的设备清洁策略188

商业化生产的设备清洁策略188

结论189

致谢189

参考文献189

补充文献190

9．研发过程中进行产品稳定性研究以确保注册批准191

运筹帷幄191

法规指南191

以产品研发支持注册194

影响因素试验和筛选研究194

临床试验用药的稳定性194

待包装品存放期的研究195

温度漂移／循环研究195

运输过程中的稳定性确认196

复溶稳定性196

使用过程中药品的稳定性考察197

容器放置方式197

注册的初期稳定性考察198

ICH要求198

气候带198

注册批准前检查的准备199

人员199

实验室记录200

设备记录200

报告200

调查201

规程201

稳定性检查中的缺陷205

结论206

参考文献206

10．注册批准前检查对药物研发过程中计算机系统的验证要求208

概述208

本章范围209

验证综述210

设计确认212

安装确认213

运行确认214

性能确认215

宏和应用电子数据表的验证216

配置管理和变更控制217

网络基础设施确认和网络系统验证218

建立一个合格的网络基础设施所需的步骤220

在经确认的网络上建立、应用和验证应用软件应采取的步骤220

电子记录和电子签名的验证要求221

归档223

结论223

参考文献224

11．通过注册批准前检查的完整方案：质量评估计划225

概述225

基本背景信息227

质量体系检查技术230

R＆D和商业化生产设施的协作231

质量评估计划233

目标233

资源要求233

计划的设计233

常规审计235

注册批准前检查准备的可选方法235

文件236

评估法237

结论239

参考文献240

其他读物241

12．申报资料形式齐全，但不会批准：未通过FDA注册批准前检查的后果242

中英文对照词表245