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1抗菌药物的分类及性质1

1.1 引言1

1.1.1 命名1

1.1.2 化学结构1

1.1.3 分子式2

1.1.4 组分2

1.1.5 pKa2

1.1.6 紫外特征2

1.1.7 溶解性2

1.1.8 稳定性2

1.2 抗菌药物的分类和性质3

1.2.1 术语3

1.2.2 基本概念3

1.2.3 药物代谢动力学4

1.2.4 药物效应动力学4

1.2.4.1 抗菌谱4

1.2.4.2 杀菌和抑菌活性5

1.2.4.3 杀菌作用类型5

1.2.4.4 最低抑菌浓度和最小杀菌浓度6

1.2.4.5 作用机理6

1.2.5 抗菌药物的联合使用6

1.2.6 临床毒性6

1.2.7 剂型6

1.2.8 从业人员的健康与安全6

1.2.9 环境问题7

1.3 主要抗菌药物种类7

1.3.1 氨基糖苷类7

1.3.2 β-内酰胺类12

1.3.3 喹噁啉类18

1.3.4 林可胺类19

1.3.5 大环内酯类和截短侧耳素类21

1.3.6 硝基呋喃类25

1.3.7 硝基咪唑类27

1.3.8 酰胺醇类28

1.3.9 聚醚类抗生素（离子载体类）30

1.3.10 多肽类、糖肽类和链阳菌素类32

1.3.11 磷酸糖脂类37

1.3.12 喹诺酮类38

1.3.13 磺胺类40

1.3.14 四环素类42

1.4 食品动物限用和禁用抗菌药物48

1.5 小结48

致谢49

参考文献49

2药物代谢动力学、分布、生物利用度与抗菌药物残留的关系60

2.1 引言60

2.2 药代动力学原理60

2.2.1 药代动力学参数60

2.2.2 药效剂量选择的原则62

2.2.3 给药剂量与残留浓度的关系63

2.2.4 剂量和残留浓度与靶动物群体的关系64

2.2.5 个体和群体治疗及休药期的建立64

2.2.6 药物理化性质对残留和休药期的影响65

2.3 药物的使用、分布和代谢66

2.3.1 氨基糖苷类和氨基环醇类66

2.3.2 β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类67

2.3.3 喹噁啉类：卡巴氧和喹乙醇68

2.3.4 林可胺类和截短侧耳素类69

2.3.5 大环内酯类、三酰胺内酯类和氮杂内酯类69

2.3.6 硝基呋喃类70

2.3.7 硝基咪唑类70

2.3.8 酰胺醇类70

2.3.9 聚醚类71

2.3.10 多肽类72

2.3.11 喹诺酮类72

2.3.12 磺胺类和二氨基嘧啶类74

2.3.13 多黏菌素类76

2.3.14 四环素类76

2.4 残留指导原则的制定78

2.5 风险的定义、评估、特征描述、管理和交流79

2.5.1 法规要求简介79

2.5.2 风险评估81

2.5.2.1 危害评估84

2.5.2.2 暴露评估85

2.5.3 风险特征描述86

2.5.4 风险管理87

2.5.4.1 休药期87

2.5.4.2 根据血浆药代动力学数据预测休药期89

2.5.4.3 国际贸易89

2.5.5 风险交流89

2.6 残留违规行为的意义和预防89

2.6.1 监管和非监管机构的作用89

2.6.2 残留检测计划91

2.6.2.1 监控程序91

2.6.2.2 执法程序92

2.6.2.3 监督程序92

2.6.2.4 探索性程序92

2.6.2.5 进口的食品动物产品残留检测93

2.6.2.6 牛奶中的残留检测93

2.7 其他考虑93

2.7.1 注射部位残留和“Flip-Flop”药物代谢动力学93

2.7.2 生物等效性和残留消除规律95

2.7.3 销售和使用数据96

2.7.3.1 2003—2008年英国抗菌药物销售情况96

2.7.3.2 1999—2005年法国人用和兽用抗菌药物的比较97

2.7.3.3 全球动物保健品销售及用于牛呼吸道病的抗菌药物销售98

参考文献98

3食品和饮水中的抗菌药物残留和食品安全法规107

3.1 引言107

3.2 食品中药物残留的证据107

3.3 允许残留浓度的确定108

3.3.1 毒理学——膳食中允许浓度的确定108

3.3.2 食品中不得检出的药物残留浓度的确定109

3.3.3 食品中允许存在的药物残留浓度的确定109

3.3.3.1 法定容许量110

3.3.3.2 最高残留限量111

3.3.4 国际协调112

3.4 环境中的抗菌药物对人体的间接暴露113

3.4.1 抗菌药物在地表水和地下水的迁移114

3.4.2 农作物对抗菌药物的吸收115

3.4.3 环境中抗菌药物对人类健康的风险115

3.5 小结115

参考文献115

4样品制备：提取与净化120

4.1 引言120

4.2 样品采集和预处理121

4.3 样品提取121

4.3.1 残留标示物121

4.3.2 生物样品的稳定性122

4.4 提取技术122

4.4.1 液-液萃取122

4.4.2 原始提取液稀释和直接进样123

4.4.3 基于液-液萃取的提取技术123

4.4.3.1 QuEChERS技术123

4.4.3.2 双极性萃取技术124

4.4.4 加压溶剂萃取技术（包括超临界流体萃取）124

4.4.5 固相萃取技术（SPE）125

4.4.5.1 传统SPE技术125

4.4.5.2 自动化SPE技术127

4.4.6 基于固相萃取的提取技术128

4.4.6.1 分散SPE技术128

4.4.6.2 基质固相分散技术128

4.4.6.3 固相微萃取技术130

4.4.6.4 填充吸附微量萃取技术131

4.4.6.5 搅拌棒吸附萃取技术131

4.4.6.6 限进材料132

4.4.7 基于SPE技术的净化方法133

4.4.7.1 免疫亲和色谱133

4.4.7.2 分子印迹聚合物133

4.4.7.3 适配体134

4.4.8 涡流色谱技术134

4.4.9 其他135

4.4.9.1 超滤技术135

4.4.9.2 微波辅助萃取技术136

4.4.9.3 超声波辅助萃取技术137

4.5 小结138

参考文献140

5生物分析筛选方法149

5.1 引言149

5.2 微生物抑制法150

5.2.1 微生物抑制法的发展历史和基本原理150

5.2.2 四平皿测试法和新荷兰肾脏测试法151

5.2.3 用于牛奶检测的商品化微生物抑制法152

5.2.4 用于肉、蛋、蜂蜜制品的商品化微生物抑制法155

5.2.5 微生物抑菌法产品的发展与展望156

5.2.5.1 灵敏度156

5.2.5.2 检测时间157

5.2.5.3 易用性157

5.2.5.4 自动化157

5.2.5.5 样品前处理157

5.2.5.6 确证/分类鉴定159

5.2.6 微生物抑制法的总结160

5.3 快速检测试剂盒160

5.3.1 免疫分析快速检测的原理160

5.3.2 侧流免疫层析法161

5.3.2.1 夹心法161

5.3.2.2 竞争法161

5.3.3 用于牛奶、动物组织及蜂蜜样品的商品化侧流免疫层析法162

5.3.4 基于受体的放射性免疫分析：CharmⅡ164

5.3.5 酶分析法的基本原理166

5.3.5.1 The Penzyme Milk Test166

5.3.5.2 Delvo-X-PRESS167

5.3.6 快速检测试剂盒的总结168

5.4 表面等离子体共振（SPR）生物传感器技术168

5.4.1 SPR生物传感器的基本原理168

5.4.2 用于牛奶、动物组织、饲料和蜂蜜中的商品化SPR生物传感器169

5.4.3 表面等离子体共振（SPR）技术的总结171

5.5 酶联免疫吸附试验（ELISA）172

5.5.1 ELISA的基本原理172

5.5.2 自动化ELISA检测系统172

5.5.3 其他免疫分析172

5.5.4 检测抗菌药物残留的商品化ELISA试剂盒173

5.5.5 ELISA小结173

5.6 筛选检测性能标准的一般要求173

5.7 生物分析筛选方法的总结175

缩略语175

参考文献177

6化学分析：定量和确证方法183

6.1 引言183

6.2 单类和多类药物分析方法183

6.3 色谱分离197

6.3.1 色谱参数197

6.3.2 流动相198

6.3.3 传统的液相色谱198

6.3.3.1 反相色谱198

6.3.3.2 离子对色谱199

6.3.3.3 亲水作用色谱199

6.3.4 超高效或超高压液相色谱200

6.4 质谱202

6.4.1 离子化和接口202

6.4.2 基质效应204

6.4.3 质谱仪206

6.4.3.1 单四极杆207

6.4.3.2 三重四极杆207

6.4.3.3 四极离子阱210

6.4.3.4 线性离子阱210

6.4.3.5 飞行时间211

6.4.3.6 静电场轨道阱213

6.4.4 其他质谱技术215

6.4.4.1 离子迁移质谱215

6.4.4.2 原位质谱215

6.4.4.3 其他解吸电离技术215

6.4.5 碎裂217

6.4.6 质谱库219

致谢219

缩略语219

参考文献221

7单残留定量和确证方法229

7.1 引言229

7.2 卡巴氧与喹乙醇229

7.2.1 背景229

7.2.2 检测方法230

7.2.3 结论232

7.3 头孢噻呋与脱呋喃甲酰头孢噻呋232

7.3.1 背景232

7.3.2 解离后分析233

7.3.3 代谢物的分析233

7.3.4 碱水解后分析234

7.3.5 结论234

7.4 氯霉素235

7.4.1 背景235

7.4.2 GC-MS和LC-MS分析236

7.4.3 CAP污染状况调查237

7.4.4 中草药和牧草（饲料）中CAP的LC-MS分析237

7.4.5 结论237

7.5 硝基呋喃类238

7.5.1 背景238

7.5.2 硝基呋喃类药物的分析239

7.5.3 硝基呋喃代谢物的鉴定240

7.5.4 结论240

7.6 硝基咪唑类药物及其代谢物241

7.6.1 背景241

7.6.2 分析242

7.6.3 结论243

7.7 磺胺类药物及其N4-乙酰化代谢物243

7.7.1 背景243

7.7.2 N4-乙酰化代谢物243

7.7.3 分析244

7.7.4 结论245

7.8 四环素类药物及其4位差向异构体245

7.8.1 背景245

7.8.2 分析246

7.8.3 结论248

7.9 其他药物248

7.9.1 氨基糖苷类248

7.9.2 残留标示物需进行化学转化的药物251

氟苯尼考251

7.9.3 其他252

7.9.3.1 林可胺类252

7.9.3.2 恩诺沙星252

7.9.4 存在的问题253

7.10 小结253

缩略语255

参考文献257

8方法的开发与验证269

8.1 引言269

8.2 验证方法指南的来源269

8.2.1 国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）269

8.2.2 国际分析化学家协会（AOAC）270

8.2.3 国际标准化组织（ISO）270

8.2.4 欧洲分析化学组织（Eurachem）270

8.2.5 兽药注册国际协调会（VICH）270

8.2.6 食品法典委员会（CAC）270

8.2.7 FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会（JECFA）271

8.2.8 欧盟委员会271

8.2.9 美国食品药品监督管理局（USFDA）271

8.3 食品中兽药残留验证方法的发展271

8.3.1 “单一实验室验证”和“标准方法”的发展272

8.3.2 维也纳研讨会272

8.3.3 布达佩斯和米什科尔茨研讨会272

8.3.4 食品法典委员会指南272

8.4 方法性能特征273

8.5 方法开发273

8.5.1 分析方法“适用性”的确定274

8.5.2 筛选与确证275

8.5.3 标准品的纯度275

8.5.4 分析物在溶液中的稳定性275

8.5.5 方法建立的计划276

8.5.6 样品处理过程中分析物的稳定性276

8.5.7 样品储存过程中分析物的稳定性276

8.5.8 耐用性测试277

8.5.9 关键控制点278

8.6 方法验证278

8.6.1 方法学验证的要求278

8.6.2 方法学验证过程的管理278

8.6.3 试验设计279

8.7 性能特征的评估和确证279

8.7.1 校正曲线和线性范围279

8.7.2 灵敏度280

8.7.3 选择性281

8.7.3.1 定义281

8.7.3.2 选择性试验281

8.7.3.3 质谱分析的其他选择性试验282

8.7.4 准确度284

8.7.5 回收率285

8.7.6 精密度285

8.7.7 回收率和精密度的测定286

8.7.7.1 试验设计286

8.7.7.2 校准曲线的基质影响288

8.7.8 测量不确定度288

8.7.9 检测限和定量限289

8.7.10 判定限（CCα）和检测能力（CCβ）290

8.8 有效数字290

8.9 小结291

参考文献291

9测量不确定度297

9.1 引言297

9.2 通用原则和方法297

9.3 实例299

9.3.1 EURACHEM/CITAC方法299

9.3.2 运用Barwick-Ellison方法和实验室内部验证数据评定测量不确定度303

9.3.3 运用嵌套试验设计和实验室内部验证数据评定不确定度305

9.3.3.1 回收率（R）及其不确定度[u（R）]308

9.3.3.2 精密度及其不确定度[u（P）]309

9.3.3.3 合成标准不确定度和扩展不确定度309

9.3.4 基于实验室间研究数据的测量不确定度评定314

9.3.5 基于能力验证数据的测量不确定度评定319

9.3.6 基于质量控制数据和有证标准物质的测量不确定度评定320

9.3.6.1 用有证标准物质计算不确定度320

9.3.6.2 使用实际残留样品和空白添加样品计算不确定度323

参考文献325

10质量保证与质量控制328

10.1 引言328

10.1.1 质量的定义328

10.1.2 实施质量体系的必要性328

10.1.3 实验室质量体系要求329

10.2 质量管理330

10.2.1 全面质量管理330

10.2.2 质量体系的组成要素330

10.2.2.1 流程管理330

10.2.2.2 质量手册330

10.2.2.3 文档331

10.2.3 质量体系的技术要素331

10.3 合格评定331

10.3.1 审核和检查331

10.3.2 认证和认可332

10.3.3 认可的优势332

10.3.4 食品法典委员会和欧盟法规的要求332

10.4 指南和标准332

10.4.1 食品法典委员会333

10.4.2 与食品动物兽药使用相关的国家监管食品安全保证计划的设计和实施指南333

10.4.3 ISO/IEC 17025：2005334

10.4.4 食品和饲料中农药残留分析的方法验证和质量控制程序335

10.4.5 分析化学中EURACHEM/CITAC的质量指南335

10.4.6 OECD良好实验室规范335

10.5 实验室质量控制335

10.5.1 样品的接收、储存和分析过程中的可追溯性335

10.5.1.1 样品接收336

10.5.1.2 样品受理336

10.5.1.3 样品标识336

10.5.1.4 样品储存（分析前）336

10.5.1.5 报告337

10.5.1.6 样品记录保存337

10.5.1.7 样品储存（出具报告后）337

10.5.2 分析方法的要求337

10.5.2.1 简介337

10.5.2.2 筛选方法337

10.5.2.3 确证方法337

10.5.2.4 判定限、检测能力、执行限及样品合规338

10.5.3 分析标准和有证标准物质338

10.5.3.1 简介338

10.5.3.2 有证标准物质339

10.5.3.3 空白样品339

10.5.3.4 有证标准物质和质控样品的使用339

10.5.4 能力验证（PT）339

10.5.5 实验室仪器和方法质控341

10.6 小结342

参考文献342