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1 计算机在药学相关学科中的应用简介1

1.1 计算机辅助教学1

1.2 临床药学1

1.3 计算机药品管理系统2

1.4 仪器分析智能化2

1.5 计算机辅助谱图解析2

1.6 生物大分子的结构分析2

1.7 计算机辅助合成路线设计3

1.8 化学制药过程3

1.9 数据源的共享、国际联检与计算机网络通讯3

1.10 药物筛选自动化5

1.11 计算机化学5

1.12 组合化学5

1.13 蛋白质工程5

1.14 计算机辅助药物设计6

2 药物设计的基本概念和理论基础7

2.1 药物的化学结构7

2.2 药物发现的途径与过程8

2.2.1 药物的偶然发现与随机筛选9

2.2.2 天然有效成分作为先导化合物10

2.2.3 已有药物作为先导化合物10

2.2.4 以药物合成中间体为先导化合物10

2.2.5 组合化学方法产生先导化合物10

2.2.6 合理药物设计11

2.2.7 先导化合物的优化13

2.2.7.1 局部修饰14

2.2.7.2 生物电子等排体14

2.2.7.3 改变溶解度14

2.2.7.4 剖裂和拼合14

2.2.7.5 药物潜伏化15

2.3 药物作用的生物化学、细胞和分子生物学基础16

2.3.1 蛋白质16

2.3.2 核酸20

2.3.3 酶23

2.3.4 糖类25

2.3.5 生物膜26

2.4 药物作用的分子药理学基础27

2.4.1 受体学说及药物－受体相互作用的方式和本质27

2.4.1.1 占领学说30

2.4.1.2 亲和力和内在活性学说30

2.4.1.3 绞链学说30

2.4.1.4 速率学说30

2.4.1.5 诱导契合31

2.4.1.6 大分子微扰学说31

2.4.1.7 二态模型的占领－活化学说31

2.4.2 药物－受体相互作用力的类型32

2.4.2.1 共价键33

2.4.2.2 范德瓦耳斯力33

2.4.2.3 疏水键33

2.4.2.4 氢键33

2.4.2.5 电荷转移34

2.4.2.6 静电作用34

2.4.2.7 螯合作用35

2.4.3 立体因素对药物－受体相互作用的影响35

2.4.4 药物－受体相互作用模型37

2.4.5 以核酸为靶点的药物作用模型38

2.4.5.1 嵌入作用38

2.4.5.2 沟区结合作用39

2.4.5.3 反义核酸39

2.5 药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）40

2.5.1 药效基团、药动基团和毒性基团40

2.5.2 药效构象42

2.6 定量构效关系（QSAR）43

2.6.1 线性自由能相关方法44

2.6.1.1 理化参数的意义44

2.6.1.2 Hansch分析数据的处理49

2.6.1.3 应用50

2.6.2 Free-Wilson模型51

2.6.2.1 经典Free-Wilson模型51

2.6.2.2 Fujita-Ban改良模型52

2.6.2.3 Hansch和Free-Wilson法混合模型52

2.6.3 分子连接性法52

2.7 数据统计分析52

2.7.1 模式识别法53

2.7.2 人工神经网络方法55

2.8 三维定量构效关系（3D-QSAR）56

2.8.1 3D-QSAR的提出56

2.8.2 分子的三维结构57

2.8.3 3D-QSAR的研究方法58

2.8.4 3D-QSAR的评价58

3 药物的化学信息计算机系统60

3.1 二维化学信息管理软件60

3.1.1 功能60

3.1.1.1 输入61

3.1.1.2 搜寻和检索61

3.1.1.3 管理62

3.1.1.4 输出62

3.1.2 软件介绍62

3.1.2.1 公司内部软件62

3.1.2.2 商业化软件62

3.2 二维化学信息数据库63

3.2.1 公司内部数据库63

3.2.2 商业化2D数据库63

3.3 三维化学信息管理软件64

3.3.1 功能特点64

3.3.1.1 输入64

3.3.1.2 搜寻和检索65

3.3.2 代表性软件介绍66

3.4 三维化学信息数据库67

3.4.1 公司内部3D数据库67

3.4.2 商业化3D数据库67

3.5 合成反应信息管理软件及数据库67

3.5.1 管理软件的功能68

3.5.1.1 输入68

3.5.1.2 搜寻和检索68

3.5.2 代表性管理软件68

3.5.3 数据库69

3.6 组合化学信息管理软件及数据库69

3.7 微机支持的化学管理软件及数据库70

3.8 其他化学智能计算系统71

3.9 生物信息数据库和软件74

3.9.1 生物信息学及其作用74

3.9.2 生物信息学数据库74

3.9.3 生物信息学数据的搜寻和检索79

3.10 药物的生物和化学信息网络资源80

4 有关理论计算、技术和设备90

4.1 理论计算基础90

4.1.1 量子化学90

4.1.1.1 从头计算法91

4.1.1.2 半经验计算法91

4.1.1.3 量子化学计算在药物设计中的作用93

4.1.2 分子力学93

4.1.2.1 分子能量的表达形式93

4.1.2.2 分子力学的计算94

4.1.2.3 量子力学与分子力学相结合的方法96

4.1.2.4 常用的分子力场96

4.1.3 分子动力学97

4.1.3.1 分子动力学模拟方法97

4.1.3.2 构象空间搜寻方法97

4.1.3.3 分子模拟计算中的几种数理方法98

4.1.3.4 自由能计算99

4.2 重要技术101

4.2.1 X射线晶体学101

4.2.2 核磁共振技术102

4.2.3 其他结构分子生物学测定技术103

4.2.4 计算机分子模型技术103

4.3 计算机硬件和软件108

4.3.1 硬件和工作站108

4.3.2 软件和专家系统108

5 计算机辅助药物设计的意义111

5.1 计算机辅助药物设计的产生和作用111

5.2 计算机辅助药物设计的特征112

5.2.1 多学科交叉的前沿领域112

5.2.2 大量化学信息的计算机计算处理112

5.2.3 大量高技术软件产品的产生112

6 计算机辅助药物设计的方法学114

6.1 直接药物设计115

6.1.1 三维结构搜寻115

6.1.1.1 三维化学结构数据库116

6.1.1.2 搜寻标准117

6.1.1.3 三维结构搜寻的搜寻算法118

6.1.2 全新药物设计120

6.1.2.1 模板定位法121

6.1.2.2 原子生长法122

6.1.2.3 分子碎片法123

6.1.2.4 SARbyNMR法125

6.1.2.5 其他方法125

6.1.2.6 同源蛋白的模建126

6.2 间接药物设计128

6.2.1 活性类似物法128

6.2.2 假想受点点阵129

6.2.3 距离几何法129

6.2.4 分子形状分析130

6.2.5 CASE方法131

6.2.6 比较分子场分析法131

6.2.7 药效基团模型法134

6.3 组合化学与合理药物设计相结合的策略135

6.3.1 组合化学库的设计135

6.3.2 虚拟组合化学库用于基于结构的药物设计136

6.4 用于计算机辅助药物设计的一些代表性软件137

7 计算机辅助药物设计应用实例141

7.1 用核磁共振和分子模型技术研究紫杉醇构象141

7.2 抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的直接药物设计142

7.3 HIV蛋白酶抑制剂的设计——基于靶点结构的三维结构搜寻法直接药物设计145

7.4 抗寄生虫药物设计——经同源蛋白模建和三维结构搜寻的直接药物设计154

7.5 DHFR抑制剂的研究——受体受点的确定和原子生成法全新药物设计155

7.6 ACE拮抗剂的设计——计算机建立药效基团模型163

7.7 肾素抑制剂的设计——药物作用模型分析和分子碎片法全新药物设计165

7.8 5－HT3受体拮抗剂的研究——间接药物设计167

7.9 HMG-CoA还原酶抑制剂的设计——重叠体积法3D-QSAR研究180

7.10 ALS抑制剂的研究——QSAR研究和药效基团模型法间接药物设计182

7.11 AChE抑制剂的研究和设计——QSAR研究和药物作用模型分析186

7.12 三唑类杀菌剂的设计研究——CoMFA法3D-QSAR研究191

7.13 口服凝血酶抑制剂的发现和开发——组合化学与基于结构的药物设计联用192

7.14 组织蛋白酶D抑制剂的设计——组合化学与基于结构的药物设计相结合194

7.15 抗SARS冠状病毒药物的设计——生物信息学分析和虚拟筛选201

8 结语评价和展望204

参考文献205

9 附录208

9.1 进一步参考和选读文献208

9.2 主题词、软件名和药物名索引218