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中文部分3

ICH Q1A　新原料药和制剂的稳定性试验3

新原料药和制剂的稳定性试验修订说明4

1．导言5

1.1　目的5

1.2　范围5

1.3　一般原则5

2．指导文件5

2.1　原料药5

2.2　制剂9

3．术语15

4．参考文献17

ICH Q1B 稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验18

1．通则19

2．原料药21

3．制剂22

4．附录23

5．术语24

6．参考文献24

ICH Q1C 稳定性试验：新剂型的要求25

1．通则26

2．新剂型26

ICH Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计27

1．导言28

1.1　目的28

1.2　背景28

1.3　范围28

2．指导文件28

2.1　概要28

2.2　简化设计的可用性28

2.3　括号法29

2.4　矩阵法30

2.5　数据评估33

ICH Q1E 稳定性数据的评价34

1．导言35

1.1　目的35

1.2　背景35

1.3　范围35

2．指导文件35

2.1　一般原则35

2.2　数据的表达36

2.3　外推法36

2.4　为判定拟室温储存的原料药或制剂的复检期或有效期而进行的数据评价37

2.5　为估计低于室温保存的原料药或制剂的复检期或有效期，进行的数据评价38

2.6　常规统计方法39

3．附录41

附录A：数据评价的决策树——估算原料药或制剂的复检期或有效期（除冷冻制剂外）41

附录B：稳定性数据分析的统计学方法举例42

ICH Q1F 气候带Ⅲ和Ⅳ注册申请的稳定性数据包48

ICH Q2 分析方法验证：文本及方法学49

第一部分　分析方法验证文本50

1．导言50

2．需验证的分析方法类型50

术语表51

第二部分 分析方法验证：方法学53

导言53

1．专属性53

1.1　鉴别53

1.2　含量测定和杂质检测53

2．线性54

3．范围54

4．准确性55

4.1　含量测定55

4.2　杂质（定量）55

4.3　推荐数据56

5．精密度56

5.1　重复性56

5.2　中间精密度56

5.3　重现性56

5.4　推荐数据56

6．检测限56

6.1　基于目测评价56

6.2　基于信噪比57

6.3　基于响应值的标准差和斜率57

6.4　建议数据57

7．定量限57

7.1　基于目测评价57

7.2　基于信噪比57

7.3　基于响应值的标准差和斜率58

7.4　建议数据58

8．耐用性58

9．系统适用性实验59

ICH Q3A 新原料药中的杂质60

1．导言61

2．杂质的分类61

3．杂质控制和报告的基本规则61

3.1　有机杂质61

3.2　无机杂质62

3.3　溶剂62

4．分析方法62

5．杂质批含量的报告63

6．质量标准中列出的杂质项目63

7．杂质的界定64

8．术语65

附录1：阈值66

附录2：申请文件中报告杂质鉴定和界定结果的图示66

附录3：鉴定和界定的判断图68

ICH Q3B 新药制剂中的杂质70

1．导言71

1.1　目的71

1.2　背景71

1.3　范围71

2．降解产物报告及控制的基本规则71

3．分析方法72

4．降解产物批含量报告72

5．质量标准中列出降解产物项目73

6．降解产物的界定73

7．术语74

附录1：新制剂中降解产物的阈值75

附录2：在申请文件中报告降解产物鉴定和界定结果的图解77

附录3：新制剂降解产物鉴定和界定的判断图79

ICH Q3C 杂质：残留溶剂指南81

第一部分 杂质：残留溶剂指南83

1．导言83

2．范围83

3．一般原则84

3.1　通过风险评估对残留溶剂分类84

3.2　接触限度的设定方法84

3.3　第二类溶剂限度的表示方法84

3.4　分析方法85

3.5　残留溶剂的报告水平86

4．残留溶剂的限度86

4.1　应避免的溶剂86

4.2　应限制的溶剂86

4.3　低毒溶剂88

4.4　没有足够毒性资料的溶剂88

术语89

附录1．指导原则中所列的溶剂89

附录2．其他背景91

附录3．建立接触限度的方法92

第二部分 杂质：残留溶剂（维护）四氢呋喃的PDE95

动物毒性95

总结95

第三部分 杂质：残留溶剂（维护）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE96

动物毒性96

总结97

ICH Q4 药典98

ICH Q4A 药典的同一化98

ICH Q4B 各地区使用的药典正文评估和建议99

1．导言101

1.1　目的101

1.2　背景101

1.3　范围101

1.4　一般原则101

2．指导文件102

2.1　Q4B评估过程102

2.2　附件内容103

2.3　药典文本的使用103

3．术语104

附录1．ICH Q6A制订期间讨论的通则章节104

附录2．PDG递交文件供ICH Q4B专家组评估104

ICH Q5A 来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价106

1．导言107

2．潜在的病毒污染源107

A．主细胞库（MCB）可能存在的病毒108

B．生产过程中可能带入的外源病毒108

3．细胞系界定：病毒测试108

A．对主细胞库（MCB）、工作细胞库（WCB）及体外传代限度内的生产用细胞进行病毒检测108

B．对病毒检测和鉴别方法的建议109

C．细胞系的可接受性110

4．未加工品的病毒测试110

5．对纯品进行病毒清除研究和病毒检测的基本原理和操作方案110

6．病毒清除程序的评价和鉴定112

A．用来评价和鉴定病毒清除率的病毒选择112

B．病毒清除评价和鉴定研究的设计和内涵113

C．病毒清除研究的说明115

D．病毒清除研究的局限性116

E．统计117

F．病毒清除的再评价117

7．总结117

8．术语117

附录1．从体内传代的细胞库中提取的产品122

附录2．供病毒清除研究用的病毒的选择123

附录3．评定病毒检测结果的统计学问题124

附录4．确定病毒清除率研究中下降因子的计算125

附录5．单位剂量颗粒的估算126

ICH Q5B 生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析127

1．导言128

2．表达构建体分析的基本原理128

3．表达系统的鉴定128

A．用以制备主细胞库（MCB）的表达构建体和细胞克隆128

B．细胞库系统129

C．生产细胞体外传代的限度129

4．结语129

术语130

ICH Q5C 生物技术产品的质量：生物制品／生物技术产品的稳定性试验131

1．导言132

2．附件的范围132

3．术语132

4．批的选择132

4.1　原料药132

4.2　半成品133

4.3　制剂133

4.4　样品选择133

5．反映稳定性的指标134

5.1　方案134

5.2　效价134

5.3　纯度和分子特性134

5.4　其他项目135

6．贮藏条件135

6.1　温度135

6.2　湿度135

6.3　加速和强力破坏条件135

6.4　光136

6.5　容器／闭塞物136

6.6　冻干制品溶解后的稳定性136

7．测试次数136

8．质量标准137

9．标签137

10．术语137

ICH Q5D 用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定138

1．导言139

1.1　目的139

1.2　基本原理139

1.3　范围139

2．指导文件139

2.1　细胞基质的来源、历史和产生139

2.2　细胞库141

2.3　细胞库鉴定和检测的一般原则142

3．术语145

附录　原代细胞基质146

ICH Q5E 生物技术产品／生物制品在工艺变更时的可比性148

1．导言149

1.1　目的149

1.2　背景149

1.3　范围149

1.4　一般原则150

2．指导文件150

2.1　执行可比性的事项150

2.2　质量相关事项151

2.3　生产工艺的考虑154

2.4　研发期间的可比性证明155

2.5　非临床和临床事项155

3．术语156

4．参考文献156

ICH Q6A 质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质158

1．导言159

1.1　目的159

1.2　背景159

1.3　范围159

2．一般概念160

2.1　定期检测160

2.2　放行与有效期和可接受标准160

2.3　生产过程中的检验160

2.4　设计和开发方面的考虑160

2.5　有限的申报数据161

2.6　参数放行161

2.7　替代的方法161

2.8　药典方法和可接受标准161

2.9　技术进展162

2.10　原料药对制剂质量标准的影响162

2.11　参比标准品162

3．指导文件162

3.1　质量标准：定义和论证162

3.2　常规检测／标准163

3.3　专属性检测／标准164

4．术语171

5．参考资料173

6．附录173

ICH Q6B 质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准184

1．导言185

1.1　目的185

1.2　背景185

1.3　范围185

2．制订质量标准的原则185

2.1　鉴定185

2.2　分析方法的有关问题188

2.3　工艺控制189

2.4　药典质量标准189

2.5　出厂限度与有效期限度189

2.6　统计学概念190

3．质量标准制订的理由190

4．质量标准190

4.1　原料药质量标准191

4.2　制剂规格192

5．术语193

6．附录194

6.1　物理化学特性附录194

6.2　杂质附录195

ICH Q7 原料药生产的GMP指南197

1．导言198

1.1　目的198

1.2　法规的适用性198

1.3　范围198

2．质量管理200

2.1　原则200

2.2　质量部门的职责200

2.3　生产部门的职责201

2.4　自检201

2.5　产品质量的回顾审核201

3．人员202

3.1　人员资质202

3.2　人员卫生202

3.3　顾问202

4．厂房和设施202

4.1　设计与建造202

4.2　公用设施203

4.3　水203

4.4　独立系统204

4.5　照明204

4.6　排污和废弃物204

4.7　清洁和保养204

5．工艺设备204

5.1　设计和建造204

5.2　设备保养和清洁205

5.3　校准205

5.4　计算机控制系统205

6．文件和记录206

6.1　文件系统和质量标准206

6.2　设备的清洁和使用记录207

6.3　原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录207

6.4　生产工艺规程（基准生产和控制记录）207

6.5　批生产记录（批生产及控制记录）208

6.6　实验室控制记录208

6.7　批生产记录的审核209

7．物料管理209

7.1　管理通则209

7.2　接收和待验209

7.3　进厂物料的取样和检验210

7.4　储存210

7.5　重新评估211

8．生产和中间控制211

8.1　生产操作211

8.2　时限控制211

8.3　中间体的取样和控制211

8.4　中间体或原料药的混合212

8.5　污染控制212

9．原料药和中间体的包装和贴签213

9.1　总则213

9.2　包装材料213

9.3　标签的发放和控制213

9.4　包装和贴签操作213

10．贮存和分发／发放214

10.1　贮存程序214

10.2　分发程序214

11．实验室控制214

11.1　控制通则214

11.2　中间体和原料药的测试215

11.3　分析方法的验证—参见第12节216

11.4　检验报告／化验证书216

11.5　原料药的稳定性监测216

11.6　有效期和复检日期216

11.7　留样217

12．验证217

12.1　验证方针217

12.2　验证文件217

12.3　确认217

12.4　工艺验证的方法218

12.5　工艺验证计划218

12.6　已验证系统的定期审核219

12.7　清洁验证219

12.8　分析方法的验证219

13．变更管理220

14．物料的拒收和再使用220

14.1　拒收220

14.2　返工220

14.3　重新加工221

14.4　物料和溶剂的回收221

14.5　退货221

15．投诉和召回221

16．受委托制造商（包括实验室）222

17．代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者222

17.1　适用范围222

17.2　分发的原料药和中间体的可追溯性223

17.3　质量管理223

17.4　原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏223

17.5　稳定性223

17.6　信息的传递223

17.7　投诉和召回的处理223

17.8　退货的处理224

18．用细胞繁殖／培养发酵生产的原料药的特殊指南224

18.1　总则224

18.2　细胞库的维护和记录的保存225

18.3　细胞繁殖／培养发酵225

18.4　收获、分离和纯化226

18.5　病毒的去除／灭活步骤226

19．用于临床研究的原料药226

19.1　总则226

19.2　质量227

19.3　设备和设施227

19.4　原料的控制227

19.5　生产227

19.6　验证227

19.7　变更228

19.8　实验室控制228

19.9　文件228

20．术语228

ICH Q8 药品研发232

第一部分：药品研发233

1．导言233

1.1　目的233

1.2　范围233

2．药品研发233

2.1　制剂产品的成分234

2.2　制剂产品235

2.3　制造工艺的发展236

2.4　容器密闭系统237

2.5　微生物学特性237

2.6　相容性237

3．术语237

第二部分：药品研发的附录239

1．导言239

2．药品研发的要点240

2.1　目标产品质量档案240

2.2　关键质量特性（CQAs）240

2.3　物料特性和工艺参数与CQAs的关联——风险评估240

2.4　设计空间241

2.5　控制战略242

2.6　产品生命周期管理和持续改进243

3．以通用技术文件（CTD）格式提交的药品研发和相关信息243

3.1　质量风险管理及产品和工艺研发243

3.2　设计空间243

3.3　控制战略244

3.4　原料药相关信息244

4．术语244

附录1．药品研发的不同方法245

附录2．图例245

ICH Q9 质量风险管理250

1．导言251

2．范围251

3．质量风险管理的原则251

4．质量风险管理基本程序252

4.1　职责253

4.2　启动质量风险管理程序253

4.3　风险评价253

4.4　风险控制254

4.5　风险沟通254

4.6　风险审核255

5．风险管理方法学255

6．质量风险管理与企业和监管操作的融合255

7．定义256

8．参考文献257

附录Ⅰ．风险管理的方法和工具258

附录Ⅱ．质量风险管理的潜在应用261

ICH Q10 药品质量体系267

1．药品质量体系268

1.1　介绍268

1.2　范围268

1.3 ICH Q10与地区GMP要求、ISO标准以及ICH Q7之间的关系269

1.4 ICH Q10与管理办法的关系269

1.5 ICH Q10的目标269

1.6　驱动手段：知识管理和质量风险管理270

1.7　对设计和内容的考虑270

1.8　质量手册270

2．管理责任271

2.1　管理授权271

2.2　质量方针271

2.3　质量计划271

2.4　资源管理271

2.5　内部沟通272

2.6　管理回顾272

2.7　外包活动和购买原材料的管理272

2.8　产品所有权变更管理272

3．工艺性能和产品质量的持续改进272

3.1　生命周期阶段目标272

3.2　药品质量体系要素273

4．药品质量体系的持续改进276

4.1　药品质量体系管理回顾276

4.2　监控影响药品质量体系的内在和外在因素276

4.3　管理回顾和监控的结果276

5．术语276

附件1 提高以科学和风险为依据的管理办法的潜在机会278

附件2 ICH Q10药品质量体系模型（模块）示意图279

英文部分283

ICH Q1A(R2):Stability Testing of New Drug Substances and Products283

ICH Q1B:Stability Testing:PhotostabilityTesting of New Drug Substances and Products303

Q1C ICH:Stability Testing for New Dosage Forms Annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products312

ICH Q1D:Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products314

ICH Q1E:Evaluation for Stability Data322

ICH Q1F:Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones Ⅲ and Ⅳ340

ICH Q2(R1):Validation of Analytical Procedures:Text and Methodology342

ICH Q3A(R2):Impurities In New Drug Substances356

ICH Q3B(R2):Impurities in New Drug Products368

ICH Q3C(R4):Impurities:Guideline for Residual Solvents381

ICH Q4B:Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions403

ICH Q4B Annex 1:Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter410

ICH Q4B Annex 2:Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter413

ICH Q4B Annex 3:Test for Particulate Contamination:Sub-Visible Particles General Chapter416

ICH Q4B Annex 4A:Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Microbial Enumerations Tests General Chapter419

ICH Q4B Annex 4B:Microbiological Examination of Non-Sterile Products:Test for Specified Micro-Organisms General Chapter422

ICH Q4B Annex 4C:Microbiological Examination of Non-Sterile Products:Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter425

ICH Q4B Annex 5:Disintegration Test General Chapter428

ICH Q4B Annex 6:Uniformity of Dosage Units General Chapter435

ICH Q4B Annex 7:Dissolution Test General Chapter438

ICH Q4B Annex 8:Sterility Test General Chapter442

ICH Q5A(R1):Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin453

ICH Q5B:Quality of Biotechnological Products:Analysis of the Expression Construct in Cells used for Production of r-DNA Derived Protein Products479

ICH Q5C:Quality of Biotechnological Products:Stability Testing of Biotechnological/Biological Products484

ICH Q5D:Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnologieal/Biologieal Products494

ICH Q5E:Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process508

ICH Q6A:Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products:Chemical Substances522

ICH Q6B:Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products557

ICH Q7:Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients575

ICH Q8(R1):Pharmaceutical Development620

ICH Q9:QUALITY RISK MANAGEMENT644

ICH Q10:PARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM664