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第一部分 分子动力学模拟方法3

第1章 分子动力学模拟的原理、方法与进展3

1.1 引言3

1.2 生物大分子的经典力学模型与常见力场4

1.2.1 经典力学模型4

1.2.2 常见分子力场5

1.3 积分算法7

1.3.1 体系的动力学方程7

1.3.2 动力学方程的数值解法7

1.4 周期性边界条件9

1.5 约束条件动力学模拟10

1.5.1 SHAKE算法10

1.5.2 LINCS算法12

1.6 非键相互作用12

1.6.1 短程相互作用13

1.6.2 MD模拟中长程静电相互作用的常用算法13

1.7 恒温恒压分子动力学模拟17

1.7.1 温度控制方法17

1.7.2 压力控制方法21

1.8 溶剂模型23

1.8.1 隐含溶剂模型23

1.8.2 显含溶剂模型24

1.9 分子动力学模拟的主要步骤24

1.10 蛋白质分子动力学模拟的进展与前景31

参考文献32

第2章 拉伸分子动力学模拟37

2.1 引言37

2.2 拉伸分子动力学模拟方法38

2.3 拉伸分子动力学模拟实例39

2.3.1 周质结合蛋白与配体相互识别研究39

2.3.2 抗癌多肽p28与肿瘤抑制蛋白p53的拉伸分子动力学研究46

参考文献52

第3章 膜蛋白体系的分子动力学模拟56

3.1 引言56

3.2 膜蛋白分子动力学模拟研究进展57

3.2.1 膜的性质和脂质分子的类型57

3.2.2 膜蛋白的性质和类型57

3.2.3 分子动力学模拟在膜研究方面的应用58

3.2.4 分子动力学模拟在膜蛋白体系的应用59

3.3 膜蛋白体系分子动力学模拟的基本方法和步骤60

3.4 BtuC-POPC膜蛋白体系的分子动力学模拟62

3.4.1 研究背景62

3.4.2 材料和方法62

3.4.3 结果和讨论64

3.4.4 总结和展望71

参考文献71

第4章 蛋白质与DNA相互作用的分子动力学模拟76

4.1 引言76

4.2 蛋白质与DNA识别的结构特征76

4.2.1 DNA结合蛋白的结构特征76

4.2.2 蛋白质-DNA复合物的作用位点特征78

4.3 蛋白质-DNA识别的研究方法79

4.3.1 蛋白质与DNA的相互作用模式79

4.3.2 蛋白质-DNA相互作用的实验方法81

4.3.3 蛋白质-DNA识别研究的分子模拟方法82

4.4 HIV-1整合酶与病毒DNA识别的分子动力学模拟84

4.4.1 研究背景及意义84

4.4.2 体系和方法85

4.4.3 结果和讨论87

4.5 小结103

参考文献104

第二部分 蛋白质复合物结构预测111

第5章 用分子对接方法预测蛋白质复合物结构111

5.1 引言111

5.2 蛋白质-蛋白质分子对接方法112

5.2.1 分子对接的基本原理112

5.2.2 分子对接的关键步骤114

5.3 分子对接方法的研究现状116

5.3.1 分子对接方法的分类116

5.3.2 几种重要的分子对接方法117

5.3.3 国际CAPRI蛋白质复合物结构预测简介124

5.4 难点和亟待解决的问题126

参考文献127

第6章 蛋白质结合位点预测131

6.1 引言131

6.2 蛋白质结合位点的分类132

6.2.1 结合位点上的热点残基132

6.2.2 锚残基结合位点132

6.2.3 模块结合位点133

6.3 常见的蛋白质结合位点预测方法133

6.3.1 基于序列的预测方法133

6.3.2 基于结构的预测方法133

6.3.3 基于理化性质的预测方法134

6.4 蛋白质结合位点预测实例134

6.4.1 基于主链氢键包埋的预测方法134

6.4.2 基于蛋白质表面氨基酸模块内部接触和外部暴露的预测方法（PAMA）139

6.5 展望145

参考文献145

第7章 蛋白质分子对接打分函数设计150

7.1 引言150

7.2 经典打分参量150

7.2.1 几何互补项150

7.2.2 界面接触面积151

7.2.3 范德华与静电相互作用152

7.2.4 统计成对偏好势152

7.3 常用蛋白质分子对接软件中打分函数的设计153

7.3.1 ZDOCK打分函数154

7.3.2 RosettaDock打分函数154

7.3.3 HADDOCK打分函数155

7.4.打分函数设计实例156

7.4.1 基于蛋白质类型的组合打分函数156

7.4.2 基于结合位点信息的打分函数159

7.4.3 基于网络参量的打分函数161

7.5 展望165

参考文献165

第三部分 用分子模拟方法研究蛋白质折叠171

第8章 蛋白质折叠研究简介171

8.1 蛋白质折叠的研究背景与意义171

8.2 蛋白质折叠的计算机模拟研究172

8.2.1 基于知识的蛋白质结构预测172

8.2.2 蛋白质从头折叠研究173

参考文献173

第9章 用复杂网络方法研究蛋白质折叠175

9.1 复杂网络模型简介175

9.1.1 引言175

9.1.2 复杂网络的概念176

9.1.3 复杂网络的特征177

9.1.4 复杂网络在生命科学研究中的应用180

9.2 氨基酸网络模型及其在蛋白质折叠研究中的应用182

9.2.1 氨基酸网络的统计特性及其与蛋白质折叠的关系182

9.2.2 蛋白质去折叠路径上氨基酸网络特征量分析187

9.3 构象网络模型及其在蛋白质折叠研究中的应用190

参考文献193

第10章 蛋白质折叠路径与折叠核预测197

10.1 蛋白质折叠路径研究197

10.1.1 Levinthal悖论与折叠漏斗197

10.1.2 蛋白质折叠机制模型199

10.1.3 蛋白质折叠路径的计算机模拟200

10.2 蛋白质折叠核的识别研究202

10.2.1 蛋白质两态折叠及过渡态的识别202

10.2.2 蛋白质折叠核的预测方法203

参考文献204

第11章 用相对熵方法研究蛋白质折叠208

11.1 相对熵原理与方法208

11.1.1 引言208

11.1.2 基本理论与方法209

11.2 基于相对熵方法的蛋白质折叠研究211

11.2.1 接触势的选取211

11.2.2 接触强度的选取211

11.2.3 接触势系综平均值的计算211

11.3 模拟结果与讨论212

11.4 小结214

参考文献214

第四部分 关于粗粒化模型219

第12章 粗粒化模型简介219

12.1 粗粒化模型的构建方法219

12.1.1 蛋白质模型的简化219

12.1.2 势函数的构建221

12.1.3 构象搜索算法223

12.2 Gō模型224

12.3 弹性网络模型225

参考文献227

第13章 粗粒化模型应用实例233

13.1 Gō模型在蛋白质折叠研究中的应用实例233

13.1.1 研究体系介绍234

13.1.2 Gō模型的改进及朗之万动力学模拟方法234

13.1.3 静电相互作用对体系折叠机制及热力学稳定性的影响236

13.1.4 静电相互作用对体系折叠动力学的影响238

13.1.5 野生态Bc-Csp及其三个突变体的折叠／去折叠路径239

13.1.6 小结243

13.2 弹性网络模型在蛋白质折叠／去折叠研究中的应用实例243

13.2.1 迭代的高斯网络模型方法244

13.2.2 研究体系246

13.2.3 C12和barnase蛋白的去折叠过程研究248

13.2.4 蛋白质去折叠过程的鲁棒性251

13.2.5 小结251

13.3 弹性网络模型在蛋白质结构-功能关系研究中的应用实例252

13.3.1 识别蛋白质功能残基的热力学方法253

13.3.2 识别关键残基的方法步骤255

13.3.3 热激蛋白70核苷结合结构域构象转变中关键残基的识别255

13.3.4 人／兔DNA聚合酶β构象转变中关键残基的识别258

13.3.5 小结259

参考文献260

第五部分 关于长程静电相互作用269

第14章 蛋白质静电相互作用的重要性及研究状况269

14.1 蛋白质静电相互作用的重要性269

14.1.1 蛋白质分子结构的稳定性270

14.1.2 推动蛋白质特定构象形成和稳定的作用力271

14.1.3 酶分子的催化反应274

14.1.4 生物分子识别276

14.2 蛋白质静电相互作用的研究现状277

参考文献278

第15章 蛋白质静电相互作用的计算方法与应用281

15.1 PB方程281

15.1.1 PB方程的研究历史与现状281

15.1.2 PB方程的导出和适用范围281

15.1.3 PB方程的求解方法287

15.1.4 并行计算294

15.1.5 静电计算结果的可视化295

15.2 广义Born模型296

15.2.1 Born模型及广义Born模型的计算方法296

15.2.2 广义Born模型的应用299

15.3 静电相互作用的若干应用299

15.3.1 静电相互作用在自由能计算中的应用299

15.3.2 静电相互作用在蛋白质相互作用中的应用300

15.3.3 隐式溶剂分子模拟方法302

15.3.4 其他302

参考文献303

第六部分 药物分子设计方法与应用315

第16章 药物设计研究进展315

16.1 药物设计的发展简史315

16.1.1 药物设计初期315

16.1.2 药物设计的发展阶段316

16.1.3 后基因组时代的药物设计317

16.2 药物设计方法简介317

16.2.1 基于受体的药物设计方法简介317

16.2.2 基于配体的药物设计方法319

16.3 三维定量构效关系实例——CCR5受体吡咯烷类抑制剂的CoMFA与CoMSIA分析322

16.3.1 CoMFA和CoMSIA模型322

16.3.2 最佳模型的等势面图324

16.4 药物设计展望326

16.4.1 生物信息学的发展将为药物设计研究带来新希望326

16.4.2 计算机技术的飞速发展将为药物设计提供有利条件326

16.4.3 组合化学及虚拟数据库的发展将为药物设计提供广阔的应用前景327

16.4.4 基于作用机理的药物设计方向是未来药物设计的发展方向327

参考文献327

第17章 计算机辅助虚拟筛选方法与应用330

17.1 计算机辅助虚拟筛选方法简介330

17.2 基于配体的虚拟筛选方法及应用331

17.2.1 配体的相似性331

17.2.2 药效团模型的构建331

17.2.3 应用实例——基于CCR5受体拮抗剂的药效团模型构建及组合化合物库筛选332

17.3 基于受体结构的虚拟筛选方法及应用336

17.3.1 基于受体结构的虚拟筛选方法336

17.3.2 考虑受体柔性的诱导对接方法338

17.4 反向虚拟筛选方法341

17.4.1 反向虚拟筛选的主要方法341

17.4.2 反向虚拟筛选方法在药物设计中的应用343

17.4.3 反向虚拟筛选方法的应用前景344

参考文献344

第18章 抗体分子设计349

18.1 抗体结构与功能简介349

18.2 抗体合理设计方法350

18.2.1 亲和力成熟351

18.2.2 稳定性改造352

18.3 抗体合理设计实例354

18.3.1 抗VEGF抗体的亲和力成熟355

18.3.2 抗VEGF抗体的稳定性改造360

参考文献370

第19章 耐药性机理研究372

19.1 引言372

19.2 耐药性机理的研究方法374

19.2.1 分子模拟方法374

19.2.2 实验方法376

19.3 耐药性机理的分子模拟研究实例377

19.3.1 gp41的耐药性机理研究实例377

19.3.2 整合酶的耐药性机理研究实例381

参考文献388

第20章 高通量药物筛选技术及其应用392

20.1 以整合酶为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型392

20.1.1 引言392

20.1.2 基于放射自显影的整合酶抑制剂筛选模型393

20.1.3 基于微孔板的酶联免疫吸附测定法筛选模型395

20.1.4 基于荧光共振能量转移的整合酶抑制剂筛选模型及其他397

20.1.5 以整合酶为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型实例398

20.2 以gp41为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型401

20.2.1 引言401

20.2.2 基于单克隆抗体NC-1的筛选模型402

20.2.3 不依赖于单克隆抗体NC-1的筛选模型403

20.2.4 以gp41为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型实例404

20.2.5 小结410

参考文献410

中英文对照术语表414